ADC因为可以选择性把毒素递送到肿瘤细胞，所以大家期待与对应小分子毒素比最高耐受剂量（MTD）会提高、最低有效剂量（MED）会降低，因此治疗窗口会显著改善。这个设计预期 在临床前实验中得到实现，但2022年Colombo和Rich分析了当时批准的12个ADC以及一些在研产品的临床数据后发现虽然ADC降低了MED、但MTD基本与小分子毒素差不多，理想碎了一地[1]。后来辉瑞/Seagen的科学家也发现类似规律，不仅使用同样毒素的ADC无论靶向什么抗原MTD都非常接近、而且毒性谱也都差不多，基本都是脱靶毒性如血液、神经毒性[2]。
从理论上讲靶向递送只是改变了毒素的释放地点、并不能改变毒素总量，因此ADC显著提高MTD不能仅通过靶向肿瘤抗原实现、因为毒素杀完肿瘤最终要回到体系。靶向递送只能降低MED，即使降低 MED也不是仅靠靶向就能实现。ADC药物还需要足够稳定、通过靶点内吞进入肿瘤速度远远快于通过非特异机制进入正常细胞、而且靶点抗原表达足够特异才能降低MED，但实际情况是99%以上打入静脉的ADC药物在肿瘤以外释放毒素。这是因为ADC分子进入肿瘤能力低于预期（血管结构残缺、肿瘤组织致密等），如同立交桥边的小胡同、虽然地址写的挺清楚但曲径通幽找到实物非常困难。而抗体进入正常细胞能力则高于预期（Fc受体等非特异IgG代谢降解机制），类似体育场虽然有个大门收票但围墙漏洞百出、没票的球迷一样可以随便进出。这个两个因素的叠加令ADC递送效率远远没有达到设计预期。
ADC靶向递送以外的其它特征令提高MTD成为可能，比如ADC释放的毒素先进入组织再回到血液这个分布次序、毒素缓释等。如果这些因素类似，提高ADC药物MTD的唯一手段是降低系统毒素浓度（假设参与比较的两个毒素活性和安全窗类似）。肿瘤组织如同一个监狱，毒素进入这个监狱可以到各个监室搞破坏、实现旁观者杀伤，但不能离开监狱大门。这在实践中很难实现，毒素或者没有旁观者杀伤、或者在微环境中快速逃逸。既然有旁观者杀伤能力的毒素越狱非常容易，快速击毙逃逸毒素就成为提高MTD一个必须考虑的策略。
一个办法是借鉴局部药物的软药设计（Soft drug，也叫retrometabolic drug design）[3]，基本思路是在分子内引入一个代谢热点、最常用的是酯键。ADC因为在组织里释放毒素，所以只要不进入循环系统就不会遇到联合执法的肝肾等代谢器官、可以保持活性。正常组织释放的毒素目前看在当地危害也不大、ADC毒性多数为脱靶毒性，只有回到血液才会产生危害。而软药毒素进入血液循环后就会快速代谢失活、可以缓解这个问题，喜树碱在肿瘤的相对酸性环境中稳定、在 偏碱性的血液中几分钟内开环生成减活羧酸可以算是软药设计的一个特殊应用（这个反应可逆，软药灭活不可逆）。这个我们以前在不同场合讲过，就不重复了。
软药依靠肝肾等代谢器官的配合，那肝肾不配合怎么办呢？肾病和通过肝代谢酶产生的药物药物相互作用是很常见健康问题，所以医药业多年来积累了不少治疗经验可以借来应对ADC毒性。比如高血钾的一个早期治疗办法是给患者口服钠离子交换树脂，在胃肠道形成一个临时人造肾脏、与血液中的钾离子进行交换。很多小分子药物口服吸收很快、如果是通过被动扩散吸收那么应该是可逆的，就是说毒素也可以从血液快速进入胃肠道，DXd等常见ADC毒素的最终去处主要是粪便。所以胃肠与循环系统对很多小分子化合物来说是一个体系、但对大分子来说则二者存在不可逾越的鸿沟，这就产生了机会。毒素吸附树脂可能帮助降低毒素血药浓度，现在有一些化疗过滤装置[4]和纳米吸附材料[5]在研究阶段。体外生命支持技术（透析、体外光分离置换术）在极端情况下也是可以考虑的。
用毒素结合抗体中和血液毒素是另一个策略，比如Balthasar小组提出的反向靶向（inverse targeting）策略，即用毒素中和抗体清除系统药物而保留给药组织的药物浓度。最早这个策略是用于降低局部化疗的系统药物暴露，最近也被借用到ADC的系统毒性控制。他们设计筛选了结合多种常见毒素的抗体或抗体片段，比如一个结合MMAE的抗体片段ABC3315可以大幅度降低MMAE毒性但不影响ADC的活性，动物实验中加入这个清除血液MMAE的抗体片段显著降低了ADC的血液毒性[6]。
还有一个策略是保护正常组织、缓解剂量限制毒性（DLT）。ADC的毒性与化疗毒性类似，主要是腹泻、神经、血液毒性，传统的化疗保护剂也可用于应对ADC毒性。一个新型化疗保护策略是所谓的cyclotherapy，比如p53激动剂可以暂停正常细胞周期而p53变异肿瘤细胞则继续分裂、保持对化疗的敏感。细胞周期抑制剂Trilaciclib是第一个上市用于缓解化疗毒性的 CDK4/6抑制剂，在三阴乳腺癌临床试验中证明可以缓解Trodelvy的系统毒性。一个类似策略是用凋亡酶抑制剂保护正常细胞。凋亡酶抑制剂通常极性较大、是外排泵的底物，而肿瘤细胞经常高表达外排泵、所以凋亡酶抑制剂难以在肿瘤细胞内长期存在。这类药物被正常细胞外排机会较低，从而选择性降低毒素诱导的正常细胞凋亡[7]。
这些策略还在早期探索阶段，有多少能转化成产品还有待观察。最有效摆脱ADC MTD困境的策略是提高payload本身的安全窗口，但这显然是个非常困难的任务、也是化疗需要抗体帮忙递送的根本原因。
