活性氧
（
ROS
）
是一类代谢过程中产生的关键分子，包括超氧化物和过氧化氢
(H₂O₂)
，具有双重生物学特性。一方面，ROS是细胞代谢的副产物，能够不可逆地氧化生物大分子，从而对细胞造成损伤，因此细胞内建立了抗氧化系统以维持氧化还原平衡。神经元因其高能量需求和富含易氧化的不饱和脂肪酸，尤为易受ROS损害。另一方面，ROS也是重要的细胞信号分子，适量的ROS可通过氧化还原敏感的半胱氨酸残基调控细胞存活、生长及应激反应
【1】
。小鼠的长时程增强
（LTP）
研究发现ROS信号能够增强突触可塑性；此外，ROS 还在果蝇运动神经元的活动依赖性可塑性形成中发挥了关键作用。尽管已有研究发现 ROS 代谢紊乱可导致小鼠学习或记忆缺陷
【2】
，但 ROS 信号在体内如何具体调控记忆形成仍不清楚。
星形胶质细胞在维持神经元氧化还原稳态和认知功能方面发挥关键作用
【3】
。在线粒体ROS的刺激下，星形胶质细胞可通过激活NRF2通路合成
谷胱甘肽
（
GSH
）
，从而保护邻近神经元免受氧化损伤。然而，神经元是否能够主动诱导星形胶质细胞产生有益的ROS，并在ROS信号调控中发挥作用，仍有待进一步研究。
除了分子机制层面，解析ROS信号在记忆形成中的作用机制，有助于理解
阿尔茨海默病
（
AD
）
等神经退行性疾病的致病原因。AD以记忆衰退和氧化还原失衡为特征，其主要病理表现包括Aβ沉积形成淀粉样斑块，以及tau蛋白异常磷酸化聚集形成神经原纤维缠结
【4】
。早期突触功能障碍被认为与AD的发生密切相关，但其具体致病机制仍不明确，而ROS信号可能在其中发挥了重要作用。
近日，巴黎科学与文学大学
（PSL）
Thomas Preat
实验室等在
Nature Metabolism
杂志发表了题为
Astrocyte-to-neuron H₂O₂ signalling supports long-term memory formation in Drosophila and is impaired in an Alzheimer’s disease model
的研究文章，
揭示了
星形胶质细胞-神经元间的 H₂O₂ 信号传导在果蝇长期记忆（LTM）形成中的关键作用。星形胶质细胞通过 nAChRα7-Nox-Sod3 信号通路生成
H₂O₂，并经水通道蛋白AQP传递至神经元，激活氧化还原级联反应而调控 LTM的形成。Appl 可促进该信号通路的活性，Aβ42 通过抑制 nAChRα7干扰 H₂O₂ 生成，从而损害 LTM 的形成。本研究为理解正常和病理条件下（如AD），神经元与星形胶质细胞互作调控记忆形成的分子机制提供了新的视角。
为探究ROS对记忆形成的影响，作者首先分析了星形胶质细胞在神经元ROS信号传导中的潜在作用。结果表明，果蝇星形胶质细胞中的NADPH氧化酶
（Nox）
产生的超氧化物经超氧化物歧化酶
（Sod3）
催化而在胞外产生H₂O₂，Nox活性受到乙酰胆碱
（ACh）
通过nAChRα7受体激活的Ca
2+
信号调控。抑制星形胶质细胞中的Nox、PPP通路
（决定Nox的底物NADPH的水平）
相关酶或Sod3，以及敲低nAChRα7，均会导致LTM特异性缺陷，而对其他类型的记忆
（如麻醉抵抗记忆和即时记忆）
无影响。这表明
LTM的形成依赖于星形胶质细胞nAChRα7-Nox-Sod3信号级联反应所产生的H₂O₂，并暗示星形胶质细胞可能是神经元在LTM形成中所需ROS的来源
。
作者接下来利用超敏H₂O₂成像技术和遗传学方法，分析了果蝇蘑菇体
（MB）
中H₂O₂的动态变化及其在LTM形成中的作用。研究发现，LTM形成后，MB α叶H₂O₂水平升高且形成梯度，而β和γ叶无明显变化。该H₂O₂梯度由星形胶质细胞的nAChRα7-Nox-Sod3信号通路激活产生。抑制该通路关键组分
（Nox、nAChRα7、G6PD、Sod3）
或表达分泌型过氧化氢酶，均会抑制α叶的H₂O₂升高表型，并导致LTM受损。这些结果表明，
星形胶质细胞产生的H₂O₂，尤其是nAChRα7-Nox-SOD3信号介导的MB α叶的局部H₂O₂梯度，对LTM形成至关重要
。
星形胶质细胞产生的H₂O₂是如何在LTM形成时进入MB神经元的呢？虽然H₂O₂可穿过质膜进行扩散，但作者发现
水通道蛋白AQP在星形胶质细胞产生的H₂O₂向MB神经元的转运中发挥了重要作用
，AQP敲低导致α叶H₂O₂水平下降及LTM缺陷。同时，LTM的形成依赖于一系列氧化还原敏感酶
（Prx2、Trx2和Trxr1）
，这些酶构成氧化还原信号级联，参与了LTM相关的基因表达调控。敲低这些酶中的任何一种均导致LTM特异性缺陷，而对中期记忆无影响，表明这些
氧化还原敏感酶在LTM形成中发挥了特异性作用
。
H₂O₂由Sod3催化而在细胞外产生。SOD作为一种含铜和锌的金属酶，其活性中心由铜和锌离子组成，对维持酶的催化功能至关重要。由于Cu
2+
的潜在毒性，游离Cu
2+
通过铜结合蛋白在细胞和组织中维持超低浓度。那么，为维持Sod3在LTM形成过程中的活性，MB突触处SOD催化所必需的高浓度Cu
2+
是如何形成的呢？APP跨膜蛋白的果蝇直系同源物Appl定位于MB α/β神经元，其E2结构域具有铜离子结合位点。研究发现，Appl敲低会导致LTM缺陷，并消除条件反射后MB中的H₂O₂梯度，而补充Cu
2+
可挽救LTM缺陷和H₂O₂梯度。此外，Appl 与 SOD3 协同作用，其在 LTM 形成过程中于 MB α 叶的表达特异性升高，可能通过提高局部Cu
2+
浓度来促进星形胶质细胞分泌的 SOD3 活化，从而上调 H₂O₂ 水平。CRISPR构建的Appl E2铜离子结合域突变体表现出LTM缺陷，且该缺陷可通过补充Cu
2+
挽救。因此，
Appl通过结合
Cu
2+
并在MB突触处富集Cu
2+
，促进SOD3催化产生H₂O₂，在LTM形成中发挥了关键作用
。
接下来，作者探究了APP的有毒衍生物Aβ是否可以抑制这条氧化还原信号通路。研究发现，人Aβ42可抑制星形胶质细胞nAChRα7受体，阻断尼古丁诱导的钙信号，并抑制LTM相关的H₂O₂梯度形成。MB神经元表达Aβ42 24小时即导致LTM特异性缺陷，表明
Aβ42的急性表达可干扰星形胶质细胞合成H₂O₂，从而损害了LTM的形成
。
综上，本研究揭示了
星形胶质细胞-神经元间 H₂O₂ 信号在果蝇长期记忆（LTM）形成中的关键作用。星形胶质细胞通过 nAChRα7-Nox-Sod3 信号通路产生 H₂O₂，并经 AQP 转运至蘑菇体 α 叶，激活氧化还原级联调控记忆编码。Appl 通过结合铜离子增强 H₂O₂ 信号，而阿尔茨海默病相关 Aβ42 可干扰该通路，损害 LTM的形成。本研究不仅揭示了 ROS 信号在 LTM 形成中的作用，还可能为阿尔茨海默病的早期干预提供了新的靶点。
https://www.nature.com/articles/s42255-024-01189-3
制版人：十一
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