AME临床研究评论｜亦是HER（她）之命运

Gerald M. Higa

Departments of Clinical Pharmacy and Medicine, Schools of Pharmacy and Medicine, West Virginia University, Morgantown, WV, USA

翻 译：陈锐

有些（实际上是大多数）为科学和社会做出巨大贡献的名人，可能并未预见到自己日后会如此声名远播；然而，如果他们在早期就能清晰地预见自己的成功，甚至将其视为必然，那么他们无疑是注定要成就伟业的。这一前提的核心是德曲妥珠单抗（T-DXd）在HER2阳性（HER2+）乳腺癌治疗体系中的显著活性和公认的主导地位。在对André等最近发表的文章 ^[1] 进行评论时，本文试图探讨在DESTINY-Breast02（以下简称DESTINY 02）这一临床试验中“命运（destiny）”一词的重量。

命运是一个相对简单的词语，有多个同义词，均指向未来将发生的事件（通常具有重大意义）。但还有一种看法认为命运与天命有关，即事件的发生是上天注定和无法控制的。这样看来，涉及人类受试者的试验不应将结果完全交由命运决定。考虑到这一点，DESTINY 02试验中T-DXd令人印象深刻的研究结果引发了一个发人深省的问题：关键生存终点的显著差异是否注定会发生。这一假设的核心在于对这种特定的抗体-药物偶联物（ADC）的主导地位的认知。事实上，从多个HER2临床试验得出的连续结果似乎证实了在I期临床试验中观察到的潜力和初步活性 ^[2,3] 。

虽然应当谨慎地进行跨研究分析,但有诸多明显的证据支持了这个具有启发性的问题。

首先，在DESTINY 02中，两个治疗组分别是T-DXd组和医生选择的卡培他滨（C）联合曲妥珠单抗或拉帕替尼组。另一方面，该研究中几乎所有受试者都曾接受过恩美曲妥珠单抗（T-DM1）的治疗。回顾EMELIA研究的两个主要终点 ^[4] 显示，T-DM1组的中位无进展生存期（mPFS）为9.6个月，而卡培他滨联合拉帕替尼组为6.4个月[风险比（HR），0.65；95%置信区间（CI），0.55～0.77； P <0.001]（表1）；T-DM1组的中位总生存期（mOS）也显著更长（30.9个月 vs 25.1个月）。在TH3RESA临床试验中，比较T-DM1组与医生选择的治疗组也观察到两个终点指标的类似结果（表1），提示mPFS得到改善 ^[5,6] 。这些先前的数据都表明，在DESTINY 02中医生选择的两个方案具有明显劣势。此外，由于DESTINY 01的结束与DESTINY 02的开始时间有重合，因此可以想象，早期试验中T-DXd的一些积极结果已经开始在包括曲妥珠单抗和T-DM1治疗的受试者群体中显现，其中超过50%的受试者以前接受过帕妥珠单抗或其他抗HER2疗法。

T-DM1，恩美曲妥珠单抗；L,拉帕替尼;C,卡培他滨;PC，医生选择；T-DXd，德曲妥珠单抗；T,曲妥珠单抗;P,帕妥珠单抗;PFS、无进展生存期；mo，月;HR，风险比；CI：可信区间；OS，总生存期；NR，未报告；AE：不良事件；ILD，间质性肺病。

第二，T-DXd的结构。与T-DM1类似，T-DXd的肿瘤选择性是通过抗体与HER2外部结构域上的一个抗原表位相结合来赋予的。假设抗体的作用机制相同（在后文中会详细讨论），与结合过程相关的元素存在根本差异，并显现出明显不同的效果。例如，抗体-DXd偶联物中使用的四肽基连接子增强了血浆稳定性，并经过组织蛋白酶介导的裂解，释放出具有增强膜通透性的细胞毒素 ^[7] 。后者的特性被认为（尽管并未被普遍接受）能促进DXd的跨细胞扩散，导致“旁观者效应”，即对接近HER2+肿瘤细胞的细胞造成致命影响 ^[8] 。同样引人注目的是，实验室研究发现这种杀伤效应还包括不表达致癌受体（HER2）的肿瘤细胞。相比之下，T-DM1的偶联通过不可裂解的硫醚[马来酰亚胺甲基环己烷-1-羧酸酯（MCC）]键来实现的。在溶酶体中抗体的解偶联导致释放赖氨酸-MCC-DM1+复合物，这是一种渗透性较差的复合物，必须通过主动运输才能穿过溶酶体膜与微管蛋白相互作用 ^[9] 。此外，连接子-药物复合物较低的渗透性限制了扩散和（可能）诱导邻近肿瘤细胞的杀伤效应 ^[10] 。

第三，T-DXd与T-DM1的活性比较。作为抗肿瘤疗效的替代指标，T-DM1在EMELIA中的mPFS为9.6个月，而DESTINY 02为17.8个月；DESTINY 01为16.4个月 ^[11] 。考虑到普遍认为先前的治疗线会影响临床疗效结果，在EMELIA和DESTINY 02研究中这一变量的中位数分别为≤1和2～3；但更值得注意的是在DESTINY 01研究中，受试者经历了中位数为6次的先前肿瘤治疗方案后仍达到了上述mPFS。除了旁观者效应外，EMELIA研究中mPFS较短的合理解释是，纳入了在先前紫杉醇类药物治疗中出现疾病进展的患者，这表明微观动力学的改变可能导致对美登素衍生物（DM1）产生部分交叉耐药性。在DESTINY 03研究中，T-DM1的mPFS（T-DM1为6.8个月，T-DXd为28.8个月）显著较短，进一步支持了这一假设 ^[12,13] 。

第四，曲妥珠单抗对整体抗肿瘤效应的贡献。尽管曲妥珠单抗的开发初衷旨在抑制HER2同源二聚体的形成，从而阻碍下游信号通路的激活，但该抗体的大部分治疗活性是通过Fc依赖方式招募内源性细胞和蛋白成分来实现的 ^[14,15] 。因此，免疫机制的重要性，如补体依赖的细胞毒性（CDC）、抗体依赖的细胞毒性（ADCC）和抗体依赖的细胞吞噬（ADCP），不应被低估。因此推测曲妥珠单抗的暴露程度可能具有重要意义。根据临床试验中使用的ADC剂量（T-DXd为5.4 mg/kg，T-DM1为3.6 mg/kg），不确定性与前者高50%的剂量是否会转化为对抗体更有利的免疫调节作用相关。

尽管最初在转移性肿瘤中被视为第三线选择，但DESTINY 02（和03）的结果支持T-DXd可作为在曲妥珠单抗/帕妥珠单抗加紫杉烷治疗进展后使用的推荐。尽管在所有DESTINY-Breast临床试验中观察到显著活性证明了T-DXd在治疗中的地位，但有两个问题浮现出来。首先是关于微管作为乳腺癌靶点的优越性。普遍认为紫杉烷是该疾病中最活跃的两类药物之一。此外，其他四类破坏微管活性的药物，包括美登素衍生物，也已获得批准。相反，关于拓扑异构酶I靶向抑制治疗紫杉烷耐药的乳腺癌患者的早期报告并没有提供反驳的理由 ^[16,17] 。然而，T-DXd的出现重新唤起了拓扑异构酶I作为可行治疗靶点的初衷。尽管如此，再次谨慎对待跨研究比较，DESTINY 02（和03）中的mPFS分别为17.8个月（和28.8个月），与一线帕妥珠单抗/曲妥珠单抗/多西他赛（CLEOPATRA）所达到的18.7个月相媲美（甚至超过） ^[18] 。虽然这并非必然，但考虑进行人体试验以进一步确定一线治疗效果可能很快成为理所当然的事，鉴于此，比较T-DXd加帕妥珠单抗与曲妥珠单抗、紫杉烷和帕妥珠单抗作为转移性疾病初始治疗的临床试验将解答这个临床相关问题（NCI临床试验注册号：NCT04784715）。同时，该研究可能无法确定性地判断靶点优越性。尽管如此，由于DESTINY的结果，疗效终点应会倾向于基于T-DXd的方案，这一结果不能仅归因于拓扑异构酶I抑制，还需考虑肿瘤特异性药物递送和附带肿瘤细胞杀伤的贡献。无论结果是否相当，从安全的角度来看，这些结果仍可能是有益的。总体而言，尽管几乎所有（98%）接受T-DXd治疗的受试者都发生了药物相关不良事件（任何等级），但在DESTINY 02中与医生选择的治疗相比，T-DXd在≥3级中性粒细胞减少症（8% vs 2%）、恶心/呕吐（4%～7% vs 1%～3%）和贫血（8% vs 3%）的发生率更高。可以说，与T-DXd相关的主要关注点是肺部毒性事件。42例受试者[医生选择的治疗组仅为1例]发生了间质性肺病/肺炎；其中两例是致命的。值得注意的是，尽管受试者数量比DESTINY 01多出约70%，但后者发生间质性肺病/肺炎的数字较低，这一结果可归因于对任何可疑肺部疾病的更密切监测和更早期干预。最后，虽然T-DXd停用频率较高，但在医生选择的治疗组中，药物相关的剂量减少和治疗中断更为常见。如果含T-DXd的方案被证明具有优势，那么第二个问题就在于，在初始靶向抑制拓扑异构酶I后出现疾病进展时，使用微管抑制剂引起微管灾变的程度是否会在相反用药顺序中达到同样显著的效果。直觉上它应该如此，因为作用机制是不同的。但即便如此，拓扑异构酶抑制剂的一个常见耐药机制之一是多药耐药基因MDR1的上调，导致药物外排泵蛋白P-糖蛋白的过表达。而且已经观察到对拓扑异构酶和微管抑制剂的交叉耐药性 ^[19,20] 。

虽然与T-DXd的直接评估无关，该研究中另一个需要反思的方面涉及不平衡的分配方式。在DESTINY 02中，随机分配到新干预组患者人数是对照组的两倍。这种分配方案在测试的治疗方案费用高昂时可能是合适的。同样，当获得额外安全信息可能具有重要意义时，不均等的分配方式也是可以接受的。在这种情况下，更多的受试者在关注组中可以为评估特定不良反应提供更强的统计效能。此外，虽然这更多是基于假设而非科学论断，但有观点认为不对称分配可以加快招募速度或减少退出，并可能（尽管不是绝对）使更多的受试者受益。尽管在某些情况下可以证明不成比例分配的合理性，但也存在不少质疑。

首先，如果两组治疗在临床上是等效的，就没有理由认为新干预方法会优于对照方案。需要再次强调，这可能与最初的假设不符。此外，预先确定的治疗非等效性将不可避免地导致临床获益的差异。其次，这可能引发伦理争议。例如，虽然关于加快入组和减少退出的主张可能成立，但受试者参与意愿的增加（因为有更大概率接受被认为更优的治疗）必须与同样重要的影响进行权衡，即三分之一的受试者将明知被分配到可能劣势的治疗组。我们还需要考虑，是否有部分临床医生会因为患者可能被随机分配到可能劣势的治疗组而不愿推荐其参与？最后，不均等分配需要更大的样本量才能达到同等的统计效能。具体而言，2:1的随机化比1:1分配需要增加12%的受试者 ^[21] 。

总的来说，T-DXd 对于高和低HER2表达的乳腺癌具有很高的活性，是一种重要的补充和治疗选择。即使本篇评论最初可能有点神秘色彩，DESTINY 02的一个更具体的现实因素似乎是研究成功的关键，这与ADC本身息息相关。虽然很微妙，ADC的一些创新特性可能解释了它的优越性。虽然与T-DM1具有相同的基本框架，但第二代ADC的细胞毒性载荷比拓扑异构酶I抑制剂伊立替康的活性形式强10倍 ^[8] 。考虑到这种强效性，依沙替康（exatecan）的衍生物活性可能与蒽环类药物对拓扑异构酶II的抑制作用类似，因为这两种酶在DNA复制中都发挥着重要作用。考虑到安全性，耐受不良的全身毒性风险似乎因选择性在溶酶体内切割血浆中稳定的连接子而得以减轻。此外，第二段ADC的药物-抗体比（DAR）约为8，超过T-DM1的DAR的两倍，使得每次结合能够向肿瘤细胞输送更多的DXd ^[7] 。

十多年前，《新英格兰医学杂志》上发表了一篇关于ADC在乳腺癌中应用前景的社论 ^[22] 。在该文中T-DM1因其作为二线治疗相比于对照组在mPFS和mOS上的改善（分别为3.2个月和5.8个月）而受到赞扬。在DESTINY 02中，T-DXd在三/四线治疗中使mPFS几乎翻倍（mOS超过8个月）。如果2012年的结果是有意义的，那么现在的结果无疑更引人注目，并进一步证实了DESTINY 01的结果。最后，无论本文中“命运”被赋予何种意义，最终受益的都将是患者。这才是真正的好"命运"。