主要观点总结
本文探讨了胆固醇与动脉粥样硬化发展之间的因果关系，特别是早期间歇性胆固醇暴露对动脉粥样硬化的影响。研究发现，早期间歇性高脂饮食（iWD）比传统持续性高脂饮食（cWD）更易促进动脉粥样硬化的发展。机制研究表明，iWD影响巨噬细胞功能，导致驻留巨噬细胞数量减少，相关基因表达下调。驻留巨噬细胞在防止动脉粥样硬化发展中具有保护作用。研究还指出早期胆固醇暴露对中年时期动脉粥样硬化的影响，强调了在生命早期管理胆固醇水平的重要性。
关键观点总结
关键观点1: 胆固醇与动脉粥样硬化发展存在因果关系。
胆固醇可以激活NLRP3-IL1β通路，促进炎症反应，导致动脉粥样硬化斑块的形成。
关键观点2: 早期间歇性高脂饮食（iWD）比传统持续性高脂饮食（cWD）更易促进动脉粥样硬化的发展。
iWD小鼠的斑块更大且具有促炎表型，机制研究表明iWD影响巨噬细胞功能。
关键观点3: 驻留巨噬细胞在防止动脉粥样硬化发展中具有显著的保护作用。
iWD导致驻留巨噬细胞数量减少，相关基因表达下调，如SPIC和LYVE1等。
关键观点4: 早期胆固醇暴露对中年时期动脉粥样硬化的风险有重要影响。
研究指出，早期暴露于更高水平的非高密度脂蛋白胆固醇与中年时期更高的动脉粥样硬化风险相关。
正文
胆固醇与动脉粥样硬化的发展存在着必然的联系，目前的观点认为这是一种因果关系。胆固醇可以激活NLRP3-IL1β通路，从而促进炎症反应，最终导致动脉粥样硬化斑块的形成【1,2】。但是，对于胆固醇过载是如何导致炎症斑块形成的具体机制仍不清楚。其实，早期的胆固醇积累与较高的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险之间存在强关联，并且胆固醇水平的周期性变化也与ASCVD的发生有关【3】。近日，来自英国剑桥大学的Ziad Mallat课题组在Nature上发表了研究论文Early intermittent hyperlipidaemia alters tissue macrophages to fuel atherosclerosis。在本研究中，作者建立一个新的早期间歇性胆固醇暴露模型，揭示了早期胆固醇暴露促进动脉粥样硬化发展的机制，更重要的是发现早期胆固醇暴露对中年动脉粥样硬化的风险有重要影响。为了探索胆固醇的早期和间歇性暴露对动脉粥样硬化发展的影响，研究人员设计了一个新的动物实验模型——早期间歇性高脂饮食（intermittent Western-type diet, iWD）。在这个动物模型中，胆固醇暴露的累积量与传统的长期持续性高脂饮食（continuous Western-type diet, cWD）模型相同，但胆固醇并不是持续性暴露。为了模拟动脉粥样硬化的发展，作者使用常被用于进行高脂血症研究的低密度脂蛋白受体缺陷（Ldlr−/−）雄性小鼠进行iWD和cWD饮食干预。研究发现，iWD比cWD更易促进Ldlr−/−小鼠动脉粥样硬化的发展，iWD小鼠的斑块更大且具有促炎表型，这一现象可以在多个时间点进行的多次实验中被观察到。同期发表在Nature上的另外一篇文章Early intermittent hyperlipidaemia alters tissue macrophages to fuel atherosclerosis也指出交替而非持续性高脂饮食更易促进动脉粥样硬化的发展。接下来，作者对iWD促进动脉粥样硬化发展的机制进行了探究。由于巨噬细胞在动脉粥样硬化中的重要作用，作者利用RNA-seq分析了iWD和cWD组小鼠的主动脉巨噬细胞中的差异基因，结果表明iWD导致主动脉巨噬细胞中自噬相关基因表达减少，一些与驻留巨噬细胞相关的基因也发生了显著下调。对驻留巨噬细胞的命运进行追踪发现，iWD小鼠中MACAIR巨噬细胞数量显著减少，这可能导致巨噬细胞中基因表达的下调。转录因子富集分析发现SPIC被显著富集，并且缺失SPIC将加速cWD对动脉粥样硬化的发展，这表明SPIC在保护动脉粥样硬化的发展中发挥了关键作用。由于SPIC在LYVE1+巨噬细胞中显示出高活性，因此作者进一步对LYVE1+巨噬细胞的功能进行了研究。在iWD小鼠模型中， 可以观察到主动脉中LYVE1+巨噬细胞的数量随着时间的推移显著减少，这与动脉粥样硬化斑块的大小呈负相关关系。通过选择性消除LYVE1+巨噬细胞，还可以发现这些细胞的缺失会加剧动脉粥样硬化，表明这些驻留巨噬细胞在防止该疾病的发展中具有显著的保护作用。为了揭示iWD与人类ASCVD之间的关系，作者利用GWAS分析了iWD相关的巨噬细胞差异基因，结果表明这些基因被证明或预测与人类ASCVD由因果关系。并且通过分析公开数据库中的scRNA-seq数据，发现22个GWAS-ASCVD相关的基因在巨噬细胞中发生了表达变化。研究人员进一步选择Nrp1作为研究重点，研究发现Nrp1在iWD和cWD小鼠的动脉巨噬细胞中显示出不同的富集。此外，NRP1高表达（NRP1hi）的巨噬细胞与多种生物途径富集有关，包括细胞迁移和肌动蛋白细胞骨架重组，这些途径与动脉粥样硬化的发展密切相关。对NRP1的功能进行研究发现，NRP1是影响动脉巨噬细胞细胞骨架的一个重要生物通路的一部分，并且这种通路在早期间歇性高脂血症的情况下发生改变，从而导致动脉粥样硬化的加速发展。文章的最后，作者分析了芬兰年轻人心血管风险研究（YFS）项目的队列数据，探讨了早期（童年、青春期和青年）胆固醇暴露对中年时期动脉粥样硬化发展的影响。结果表明，早期（童年、青春期和青年期）暴露于更高水平的非高密度脂蛋白胆固醇与中年时期更高的动脉粥样硬化风险相关，这一关联独立于一生中的累积暴露量。这些发现强调了在生命早期管理胆固醇水平的重要性，提示预防动脉粥样硬化可能需要在更早的年龄进行干预。https://www.nature.com/articles/s41586-024-07993-x
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