新“淋”视角丨钱文斌教授专访：BTK抑制剂相关的感染事件风险及管理

钱文斌教授

浙江大学医学院附属第二医院血液内科

由于淋巴瘤患者的免疫功能处于异常状态，因此非常容易感染，包括以下几种类型：首先是真菌感染：侵袭性真菌感染（IFI）主要是由环境中无处不在的丝状真菌( 曲霉菌、毛霉菌和镰刀菌等) 、新生隐球菌及肺孢子菌等引发的机会性感染。一项单中心的回顾性研究表明，在33例接受伊布替尼治疗、并同时发生IFI的患者中，有27例(81%)患者的病原体是曲霉菌 ^[1] 。目前已确定的与曲霉菌感染相关的特殊风险因素包括合并使用皮质类固醇、既往多线化疗、糖尿病和肝病 ^[2-4] 。

关于真菌感染的发生机制：在正常生理条件下，人体感染曲霉菌后，会通过巨噬细胞炎症反应清除曲霉感染，在此过程中BTK介导的信号通路的激活起了非常关键的作用 ^[4] 。伊布替尼等作为BTK介导的信号通路抑制剂，可抑制曲霉菌感染后巨噬细胞的激活 ^[5] ，抑制活化T细胞的核因子（NFAT）和核因子κB（NF-κB）的核转运，从而阻碍中性粒细胞召募，阻止肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的产生并抑制半乳甘露聚糖的产生 ^[6-7] ，这些因素导致了曲霉感染不易被清除。除BTK外，伊布替尼还不可逆地抑制白介素-2(IL-2)诱导T细胞特异激酶(ITK) ，ITK在T细胞成熟和炎症反应中发挥重要作用 ^[8] 。当ITK受到抑制时，CD4+T细胞不能有效转化为辅助型T细胞2（Th2）效应细胞，无法对肺孢子菌、隐球菌等病原体产生应答进而引发真菌感染 ^[8] 。

另一种在慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中需要关注的特殊感染是卡氏肺囊虫。卡氏肺囊虫肺炎又称卡氏肺孢子虫肺炎、肺孢子菌肺炎，是一种非典型的真菌感染，主要累及免疫低下的人群。在临床上，不少淋巴瘤患者经过相关化疗药物与相关免疫抑制剂治疗后，极易并发卡氏肺孢子虫肺炎。据文献报道，接受伊布替尼治疗的其他血液恶性肿瘤患者的卡氏肺囊虫感染发生率明显低于CLL患者 ^[9] ，这表明卡氏肺囊虫病的感染风险可能与基础疾病的免疫抑制有关，而与药物本身无关 ^[10] 。

第二类常见感染是病毒感染：《中国淋巴瘤合并HBV感染患者管理专家共识》指出，淋巴瘤合并乙型肝炎病毒 (HBV)感染的患者在接受化疗或免疫抑制治疗时，可能会诱发HBV再激活 ^[11] 。HBV再激活一方面会增加患者的肝炎发病率及相关病死率，另一方面可能会导致针对淋巴瘤的有效治疗中断从而间接影响患者生存及预后 ^[12] 。但患者使用BTK抑制剂后发生HBV再激活的机制目前尚不明确 ^[13] 。

另外，关于感染与BTK抑制剂脱靶效应之间的关系：一些BTK抑制剂在治疗过程中由于不能高选择性抑制靶点，因此除了抑制BTK激酶外还有可能抑制ITK激酶 ^[14] 。在人体免疫过程中，T细胞介导的细胞免疫是抗肿瘤免疫的主要免疫反应。ITK作为非受体型酪氨酸激酶Tec家族成员之一，在T细胞系中特异性表达，并在T细胞信号通路中起着重要作用，可调节人体的免疫功能 ^[15] 。因此一旦ITK激酶表达受到抑制，也会进一步增加患者在接受BTK抑制剂治疗后发生感染的风险。

奥布替尼是新近获得中国国家药监局批准上市的新型BTK抑制剂，其相关的感染事件发生率较低。在2020年第62届ASH大会上，abstract 1140对5项有关奥布替尼单药治疗淋巴瘤患者的临床研究进行了安全性汇总分析 ^[16] 。结果表明：在266例患者中，41例患者(15.4%)发生≥3级感染；最常见的感染为上呼吸道感染和肺部感染。大多数不良事件发生在早期治疗期间，新事件的发生频率在后期周期内显著降低。相较于既往报道的其他BTK抑制剂≥3级的感染发生率，奥布替尼≥3级以上的感染发生率最低 ^[16] （图1）。奥布替尼治疗B细胞淋巴瘤感染发生率低可能是因为患者接受奥布替尼治疗后快速起效，免疫功能重建，降低感染风险。2020年AACR大会上发表的一项临床前/I期研究结果 ^[17] 显示：由于奥布替尼在结构上进行了优化，因此具有高靶点选择性、良好的PK/PD特性以及较大的安全性窗口，且奥布替尼对于感染相关靶点（ITK）的 IC ₅₀ (nM)值较大，抑制ITK的效果较弱，因此能够最大程度降低感染等相关不良事件的发生（图2）。

图1.各类BTK抑制剂的不良事件发生率 ^[16]

图2.不同BTK抑制剂抑制不同激酶的IC ₅₀