动脉粥样硬化是指血管内壁的粥样脂质斑块沉积，是引发心肌梗死、脑卒中等严重心血管事件的罪魁祸首。长期以来，以他汀类药物为「主力军」的降低低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）的治疗策略仅仅使心血管不良事件的风险降低了约三分之一。仍有相当数量的患者，即便血脂水平已降至达标范围，却依旧面临着「残余风险」，心血管事件的威胁并未完全消除。尤其是慢性肾病（CKD）患者，随着肾功能逐渐衰退，通过降低胆固醇来预防心血管疾病的疗效逐渐减弱，在终末期肾病患者群体中，这一预防效果甚至几乎消失。
2025 年 3 月 7 日凌晨，由北京大学基础医学院孔炜教授团队牵头，联合北京大学基础医学院/山东大学孙金鹏教授团队、北京大学基础医学院姜长涛教授团队以及中日友好医院心脏科郑金刚教授团队，在国际顶尖学术期刊
Nature
线上加速发表了一项重要研究成果 ——
「Sensing ceramides by CYSLTR2 and P2RY6 to aggravate atherosclerosis」。
神经酰胺属于鞘脂类物质，由鞘氨醇链与不同长度的脂肪酸链经酰胺键连接而成。临床研究表明，循环血中的长链神经酰胺，如 C16:0、C18:0 和 C24:1 等，其水平能够独立于胆固醇对心血管事件的发生风险进行预测，因此被形象地称为「第二胆固醇」。然而，循环中的长链神经酰胺究竟如何加剧动脉粥样硬化性心血管疾病的发展？是否存在膜受体，如 G 蛋白偶联受体等，介导其致病信号传导？这一系列问题长期以来成为科学界亟待攻克的难题。
研究团队首次鉴定出神经酰胺 C16:0 的内源性膜受体为半胱氨酰白三烯受体 2（cysteinyl leukotriene receptor 2，CYSLTR2）和嘧啶能受体 P2Y6（pyrimidinergic receptor P2Y6，P2RY6）。当这两种受体识别神经酰胺后，会触发 Gq 蛋白的激活，进而引发炎症小体的活化，最终导致动脉粥样硬化斑块的形成显著加剧。动物实验显示，在不影响血脂水平的前提下，敲除相关受体或使用受体拮抗剂，能够有效阻断神经酰胺的致病效应。若同时阻断这两种受体，对减轻动脉粥样硬化斑块负荷的效果更为显著。
在慢性肾病与动脉粥样硬化关系的研究方面，研究团队收集并分析了不同肾功能分期的冠心病患者的血浆样本，证实了循环长链神经酰胺水平与冠脉病变程度之间存在独立相关性，这意味着神经酰胺有望成为慢性肾病合并冠心病的新型生物标志物。
在慢性肾病合并动脉粥样硬化的小鼠模型实验中，也观察到类似现象，即小鼠血浆神经酰胺显著升高，而通过敲除受体或使用受体拮抗剂，在不干扰血脂代谢的情况下，能够有效逆转肾病加重的动脉硬化进程，双受体阻断对抑制斑块形成具有协同增效作用。
图 3 阻断神经酰胺受体减轻慢性肾病加重的斑块负荷
此外，研究团队还成功解析了「神经酰胺 C16:0-CYSLTR2-Gq」复合物的结构，明确了神经酰胺以非经典的斜插式方式与受体结合，为未来靶向神经酰胺受体的药物开发提供了重要蓝图。
图 4 神经酰胺 C16:0-CYSLTR2-Gq 复合物结构示意图
此项研究成果具有重要意义，首次鉴定出神经酰胺的内源性受体 CYSLTR2 和 P2RY6，全面揭示了神经酰胺通过激活受体、活化炎症小体，从而加重动脉粥样硬化以及慢性肾病相关动脉粥样硬化的分子机制，这一发现为开发非降脂类抗动脉粥样硬化药物开辟了新方向，靶向神经酰胺受体极有可能成为未来抗动脉粥样硬化治疗的关键突破口。
目前，包括梅奥诊所和克利夫兰诊所在内的多家知名医疗机构已开始测定患者血浆神经酰胺来评估心血管疾病风险。全球已有数十家药企启动神经酰胺相关靶点药物开发，大多针对神经酰胺的合成或降解酶。但值得注意的是，神经酰胺是细胞膜的重要组成成分，对维持细胞正常生理功能至关重要，靶向其代谢通路可能带来副作用。随着本研究的发表，针对 CYSLTR2/P2RY6 的小分子抑制剂或抗体药物研发有可能成为新的抗动脉粥样硬化策略。未来，通过检测血液神经酰胺谱与受体基因多态性，临床医生或可实现心血管风险的精准分层，为患者定制个性化治疗方案。
北京大学医学部基础医学院博士生张思婷、山东大学口腔医学院博士后林慧、北京大学医学部基础医学院博士后王佳乐、博士生芮婧钰，山东大学高等医学研究院博士生王腾威，北京大学医学部基础医学院博士后蔡泽宇以及山东大学高等医学研究院副研究员黄深明为本文的共同第一作者。北京大学医学部基础医学院为第一完成单位。北京大学基础医学院孔炜教授、北京大学基础医学院/山东大学孙金鹏教授、北京大学基础医学院姜长涛教授、中日友好医院心脏科郑金刚教授为本文通讯作者。该研究获得了科技部专项、国家自然科学基金委的支持。
孔炜教授长期以来致力于血管微环境和重大心血管疾病的发病机制研究，揭示了血脂非依赖的动脉粥样硬化新靶点-基质水解酶 ADAMTS-7，获得大规模人群研究验证，研发了基于 ADAMTS-7 的新型动脉粥样硬化疫苗，获得教育部自然科学一等奖和 Circulation 年度最佳基础/转化奖 Joseph Loscalzo Award。应邀在心血管权威杂志上撰写血管基质微环境综述
（Nature Review Cardiology, 2025），
在
European Heart Journal ,Circulation, Cell Research
等杂志发表文章 150 余篇。
孙金鹏教授长期致力于膜受体（GPCR 等）对微环境的感知、配体发现、信号转导和功能多样性研究。提出了受体信号转导磷酸化编码的笛子模型，为受体功能多样性的机制提供了重要的理论基础；发现了多个受体的内源性配体，揭开了这些类固醇激素快速作用的膜受体疑云；阐明了受体对痒觉和力的感知机制，发现了多种有疾病治疗前景的 GPCR 人工配体。入选 2023 年中国十大科技进展，在
Nature、Science、Cell
等杂志发表文章 90 余篇。
姜长涛教授从事肠道菌群及其菌源酶与代谢性疾病的研究，形成「肠道菌源酶跨物种调控宿主稳态」新理论，提出「肠道菌源宿主同工酶」新概念，揭示菌源宿主同工酶在调节宿主代谢稳态、介导临床药物响应性方面的新功能；发现菌群与宿主互作的关键信使 — 胆汁酸的多种全新菌源修饰类型及生物合成通路，是代谢性疾病防治的新策略；揭示神经酰胺是器官间互作的关键介质，阐明多种菌源酶调节神经酰胺的新机制，并进一步揭示神经酰胺的直接作用受体。获 2024、2023 年度中国生命科学十大进展、2023 年度中国高等学校十大科技进展等奖励，近五年在
Science、Nature、Cell
等期刊发表论文 30 余篇。
郑金刚主任长期从事冠心病的临床和基础研究，精通冠心病介入治疗, 擅长分叉病变的各项术式，在北京领先开展复杂高危冠心病的介入治疗。首次阐述了中国透析合并冠心病的治疗现状及预后影响因素，聚焦于肾衰患者脂质代谢紊乱特点和冠状动脉钙化的发生发展机制，在 Circulation 等杂志发表 SCI 文章 50 余篇，获批 4 项国际或国家发明专利。
https://www.nature.com/articles/s41586-025-08792-8
审核：张思婷
图片版权：Nature、图虫创意
如需代发文章宣传、新闻稿、招聘等，请后台回复【学术】添加小编
我们长期为科研用户提供前沿资讯、实验方法、选品推荐等服务，并且组建了 70 多个不同领域的专业交流群，覆盖
神经科学、肿瘤免疫、基因编辑、外泌体、类器官
等领域，定期分享实验干货、文献解读等活动。
添加下方二维码👇，
回复【】中的序号，即可领取对应的资料包哦～
【2401】论文写作干货资料（100 页）
【2402】国内重点实验室分子生物学实验方法汇总（60 页）
【2403】2024 最新最全影响因子（20000+ 期刊目录）
【2404】免疫学信号通路手册
【2405】PCR 实验 protocol 汇总
【2406】免疫荧光实验 protocol 合集
【2407】细胞培养手册
【2408】蛋白纯化实验手册
【2501】染色体分析方法汇总
【2502】国自然中标标书模板
【2503】WB 实验详解及常见问题解答
【2504】DeepSeek 论文写作常用口令
【2505】中国科学院期刊分区表（2025 年最新版）
【非原创文章】「丁香学术」特邀稿件，作者授权发布。本内容著作权归作者所有， 欢迎个人转发分享。未经授权禁止转载，违者必究！
