三优生物的超万亿分子库源起于2015年,至今已历经9年的发展历程。
2015年,为了确立清晰的产权,我们首先构建了具有自主知识产权、序列独一无二的噬菌体展示质粒载体。
2016年,我们融合杂交瘤和噬菌体展示技术,成功构建了小鼠免疫抗体库,该抗体库融合了小鼠免疫和噬菌体展示的优势。技术开发成功后,我们进行了商业化推广,我们是中国最早进行小鼠免疫库商业化推广的公司。
2017年,我们完成了千亿全人抗体库的概念验证。验证结果表明,将百亿库升级为千亿库具有非常显著的意义。
2018年,我们成功构建了第一个千亿级分子库——千亿全人抗体库。相较于百亿抗体库,该库的分子数量实现了数倍的增长。同时,随着库容的显著提升,优选先导分子的数量也大幅增加。同年1月,专注于单域抗体的公司Ablynx被Sanofi以39亿欧元收购。但据文献报道,当时全球单域抗体的最大库容仅为40多亿。鉴于三优生物平台的技术优势,我们决定启动单域抗体库的构建。年底,我们成功完成了羊驼单域抗体的千亿级天然库和一系列免疫库的构建。当年,我们还完成了一个10亿级的全人共同轻链抗体库的概念验证,为后续万亿级共同轻链抗体库的开发奠定了坚实基础。
2019年,我们成功构建了第二个千亿级分子库——千亿级单域抗体合成库。同年,我们完成了万亿级全人抗体库的概念验证。结果显示,万亿级库相较于千亿级库实现了质的飞跃。
2020年,我们成功构建了首个万亿级全人抗体库,并行推进了万亿全人半合成抗体库、万亿人源化单域抗体库的概念验证。万亿全人半合成抗体库是在万亿全人抗体库基础上,通过CDR间的基因重组实现的升级;万亿人源化单域抗体库,则是基于高度人源化的单域抗体骨架,参照自然界的CDR序列特点,通过精准定向合成的方式构建的合成抗体库。同期,我们完成了万亿共同轻链抗体库的概念设计。
2021年,我们建成了第二个和第三个万亿级分子库——万亿全人半合成抗体库与万亿单域抗体库。同年,我们成功完成了首个万亿级分子库的筛选验证,结果显示,针对单个靶点蛋白,不仅平均先导分子数量已高达数百个,而且多样性极高。
2022年,我们成功构建了第四个万亿级分子库——万亿共同轻链抗体库。该库能有效解决“Two in one”类双抗构建中的轻重链错配难题,适用于双抗、双靶或双表位ADC等抗体的开发。至此,三优生物的四个万亿库的库容累积达到了七万亿的超大规模。同年6月3日,我们将超万亿分子库及相关技术整合为平台,并命名为“三优超万亿创新抗体药发现平台”
(STAL)
,正式对外发布。与此同时,我们还完成了千亿环形多肽分子库的构建及验证。
2023年,我们成功完成了第五个万亿库的构建及验证,即超万亿多肽分子库,库容达到三万亿。至此,三优生物的超万亿分子库的累计库容突破了十万亿。同年10月,我们对超万亿创新生物药发现平台进行了系统的总结和发布。同年年底,我们完成了千亿新型Anti-Calin分子库的构建及验证。
在使用万亿单域抗体的过程中,我们也发现了万亿单域抗体库及万亿多肽分子库的一些改进空间。因此,我们率先启动了第二代万亿单域抗体库的概念验证,并于2024年10月完成了第二代万亿单域抗体库概念库的构建及验证。目前,第二代万亿级单域抗体库正在构建中,同时我们也在积极推进第二代万亿级多肽库的构建工作。
总体来说,从2015年至今,通过9年多的持续努力,我们逐步累积了一系列分子库,包括全人抗体、全人半合成抗体、全人共轻抗体、2C/4C型单域抗体、靶向多肽、靶向Anti-Calin小型蛋白、鼠免疫库、兔免疫库、驼免疫库、犬免疫库等十大类分子库。这些分子库的总库容超过十万亿,构成了我们的“超万亿分子库”
(STAL)
。数十个靶点的筛选验证表明,STAL平台可完成单抗药物、双抗药物、多抗药物、ADC药物、AOC药物、抗体与核素偶联药物、PDC药物和CAR-T免疫细胞疗法等主流药物分子的开发。