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PROTAC之后，DePLT来了 | Nature子刊

医药魔方Pro · 公众号 · · 2024-12-04 22:45

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靶向蛋白降解剂（TPD）相比传统的小分子抑制剂具有潜在优势。PROTAC、LYTAC等异双功能分子同时“捕获”效应蛋白（如E3连接酶）及兴趣蛋白（POI，即靶蛋白），以诱导致病蛋白通过泛素-蛋白酶体系统（UPS）或溶酶体途径降解。

然而，从药理学的角度，嵌合体类药物（如PROTAC为蛋白水解靶向嵌合体，LYTAC为溶酶体靶向嵌合体）具有自身的一些挑战。从结构上来说，嵌合体由一个linker连接两个binder组成，往往展现出较差的类药特性，导致分子在作用部位的积累不足，增加了“off-target”或“off-tissue, on-target”的风险。从机制上来说，有效的TPD需要形成嵌合体-效应蛋白-兴趣蛋白（chimera–effector–POI）三元复合物，这需要局部剂量和蛋白质丰度之间的精确时空协调，为药物开发和递送带来了进一步的挑战。

为解决这些问题，12月3日，发表在 Nature Biotechnology 杂志上的一项研究中，来自威斯康星大学麦迪逊分校的一个科学家团队开发了一个将 兴趣蛋白binder-效应蛋白偶联物 （POI binder–effector protein conjugates）靶向递送到患病部位的平台。

利用 血小板 回到伤口区域并在激活后释放其表面和细胞内内容物的能力，研究团队首先将兴趣蛋白（POI，即靶蛋白）的配体（binder）预先“拴到”血小板中的分子伴侣 热休克蛋白90 （HSP90） 上（采用共价结合，不改变HSP90的功能）。基于HSP90 能够调节蛋白降解 的特性，科学家们创建了一个能够在体内降解细胞内和细胞外POI的新型TPD平台—— 血小板降解剂（degrader platelets，DePLT）。

DePLT在出血性病变内降解细胞内或细胞外POI（来源： Nature Biotechnology ）

研究人员预计，DePLT会特异性粘附在出血性病变上，并在凝血级联激活后释放兴趣蛋白（POI）配体–HSP90偶联物。激活的DePLT可 通过两种模式介导靶细胞的靶向蛋白降解 ：1）装载进血小板衍生微粒（ PMP ）中的HSP90可以劫持UPS来降解细胞内的POI，2）释放到环境中的游离 HSP90可以诱导细胞外POI的溶酶体降解。

激活的DePLT通过PMP介导的膜融合转移BRD4配体标记的HSP90到癌细胞中，然后通过UPS降解BRD4。（来源： Nature Biotechnology ）

在乳腺癌细胞中，研究人员使用 BRD4 作为DePLT降解细胞内POI的案例。DePLT将预先标记了BRD4配体的HSP90包装到PMP中，然后递送到靶细胞，在靶细胞中与BRD4形成二元复合物，启动UPS介导的降解。此外，研究还观察到，预先标记了 PD-L1 配体的HSP90从活化的血小板中释放出来，之后捕获癌细胞表面的PD-L1，并通过低密度脂蛋白受体相关蛋白1 （LRP-1）介导的内吞作用进入靶细胞，重定向PD-L1进行溶酶体降解。

DePLT释放PD-L1配体标记的胞外HSP90，利用溶酶体机制降解癌细胞上的PD-L1。（来源： Nature Biotechnology ）

在术后乳腺癌小鼠模型中， 靶向BRD4的DePLT有效抑制了癌症复发和转移，靶向PD-L1的DePLT成功触发了抗癌免疫应答。

据悉，接下来，研究团队将致力于提升DePLT技术的可控性，以促进该技术的临床应用。

参考资料：

[1] https://www.nature.com/articles/s41587-024-02495-7

[2] https://www.nature.com/articles/s41587-024-02494-8

[3] https://mp.weixin.qq.com/s/Z7dX2DgovOEvMOLHn0t4-Q?token=862444931&lang=zh_CN

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