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干细胞者说 · 公众号 · · 2024-01-31 20:30

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撰文：南山小仙

来源：干细胞者说

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我们的免疫系统，是世界上最好的“医生”。免疫系统， 一方面识别和清除外来入侵的细菌、病毒等，另一方面也会将体内发生突变的肿瘤细胞、衰老细胞、死亡细胞或其他有害的成分清除掉 。

免疫细胞，是人体的卫士，在人体血液中大量存在。血液里的细胞除了红细胞、血小板等等，剩下都是免疫细胞（包括巨噬细胞，中性粒细胞，树突状细胞、 NK细胞、 T细胞和B细胞等等）。其中，免疫细胞最主要的家族当属淋巴细胞，包括B细胞，T细胞和NK细胞三大家族。

图1. γδT细胞与其他免疫细胞

如上图，在诸多免疫细胞好汉中，有两种比较另类的免疫细胞，既有天然免疫的特性，又有适应性免疫的特性。在这一篇科普文里，小仙要介绍其中一种另类的免疫细胞：γδT细胞。

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γδT 细胞，起源和归属

γδT细胞发现于1984年 ，主要在固有免疫和适应性免疫中起桥梁作用。1980年代是TCR的时代，α链和β链先被鉴定出来后，γ链和δ链也随后被鉴定出来，由γ链和δ链组成的T细胞则被称之为γδT细胞。 我们常说的T细胞其实是指αβT细胞 ，占T细胞群体的65%~70%，其表面的T细胞受体（TCR）由 α链和β 链两条链糖蛋白链组成。γδT细胞占T细胞群体的0.5%~5%，其TCR由γ链和δ链组成，主要存在于上皮和粘膜组织，比如皮肤、肠道等。

图2. T淋巴细胞这一家子

1. T细胞起源和发育

Ｔ细胞前体由造血干细胞从外周迁入胸腺发育而成，CD4-CD8-双阴性胸腺细胞（double negative，DN）则是αβ和γδT细胞谱系中最不成熟的T细胞前体。DN细胞进行TCR δ、γ、β基因重排，表达γδTCR的细胞则在适合的条件下分化为成熟γδT细胞，迁出胸腺移至外周。而进行阳性选择后的亚群则转化为CD4+CD8+双阳性细胞（double positive cell，DP），并随后发育为αβT细胞。胎胸腺是γδT细胞早期发育并获得效应功能的场所，为新生儿提供了免疫防御的第一线。

图3. T细胞发育

南山小仙的画外音： γδT细胞发育过程解释起来还是很复杂的，初学者只需明白γδT细胞在胎胸腺中的发育是始于双阴性阶段，然后进行基因重排，最终成为γδT细胞。

2.分类和分布

根据TCR的γ 链和δ链的表达，γδT细胞分为三个亚型：Vδ 1 T细胞，Vδ 2 T细胞和Vδ 3 T细胞。各类细胞分布不同，作用也各有长短。

1）Vδ 1 T细胞亚群通常存在于胸腺和黏膜上皮组织中，约占γδT细胞10%-15%。

2）Vδ 2 T 亚群集中于外周血，约占γδT细胞50%-90%，是最主要的γδT细胞。

3）Vδ 3 T 亚群存在于肝脏组织中，仅占人体γδT细胞的0.2%。

南山小仙的画外音： 人类外周血淋巴细胞中，γδT细胞很少；人小肠上皮间淋巴细胞中，γδT细胞可最高达到18%；在大肠肠道上皮内淋巴细胞更高达37%。

3. 表面标志物

免疫细胞通常根据其细胞表面标记物分类。相较于传统T细胞（αβT细胞——比如Th，CLT细胞），除了表达CD3， 大多数γδT细胞为CD4和CD8双阴性，少数为CD4或CD8单阳 。

1）IFN-γ-γδT细胞

表面标志物：CD3, CD27 和CD45RB (CD122 和NK1.1表达于部分亚群）

细胞因子：IFN-γ

2）IL-17IL-17-γδT细胞

表面标志物：CD3 和CD45RB (CD122 和NK1.1表达于部分亚群）

细胞因子：IL-17

4 . 三种T细胞的异同

南山小仙的画外音： γδT细胞没有MHC的限制性，具备通用型细胞治疗产品的特质，而且可直接发挥抗肿瘤活性，而无需体内预先活化，相应的免疫相关副作用也低。

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γδT细胞，出众的抗肿瘤功能

γδT细胞是肿瘤免疫学中的新兴领域，相比CD4+T细胞（辅助T细胞，Th）和CD8+T细胞（细胞毒性杀伤细胞，CTL），在肿瘤免疫治疗中的研究和应用远远落后。

γδT细胞和αβT细胞有共同之处，就是都可发挥细胞毒性效应（ADCC）功能、可产生促炎细胞因子。而最大区别在于， γδT细胞没有MHC的限制性，具备通用型细胞治疗产品的特质 。

下图是γδT细胞功能研究发展时间线和几个里程碑研究。

图4.γδT细胞功能研究发展时间线

通常认为，γδT细胞抗肿瘤，具有两大特点：

▉ 直接杀伤肿瘤细胞

γδT细胞可通过直接方式起到抗肿瘤的目的。首先，γδT细胞迁移到肿瘤局部环境后，可通过穿孔素-颗粒酶途径溶解癌细胞；其次，γδT细胞可以通过配体TRAIL和FasL消灭癌细胞。

▉ 间接杀伤肿瘤细胞

γδT细胞通过抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）靶向肿瘤细胞。γδT细胞是分泌细胞因子（IFN-γ和TNF-α等）重要的早期来源细胞。IFN-γ和TNF-α均通过多种机制抑制癌症的生长。γδT细胞还可分别通过与B细胞、DC细胞、αβT细胞和NK细胞相互作用而发挥其间接抗肿瘤作用。

图5.抗肿瘤γδT细胞的功能和调节机制

▉ γδT细胞促肿瘤的一面

“林子大了，什么鸟都有”，在某些情况下，γδT细胞可以具有促进肿瘤的功能。 γδT细胞的促肿瘤功能主要与IL-17A的产生有关 。IL-17A有多种作用（包括刺激肿瘤细胞增殖，诱导血管生成和动员促炎或免疫抑制性髓系细胞）。为了保证γδT细胞发挥抗肿瘤而非促肿瘤作用，不会直接使用未经处理的γδT细胞直接治疗，而是使用经特异性扩增、具有特定亚型的γδT细胞进行治疗。目前，研究最多的是Vγ 9 Vδ 2 -T细胞和Vδ 1 T细胞。

图6.促肿瘤γδT细胞的功能和调节机制

在万物皆可CAR的时代，自然也有针对CAR-γδT的研究。由于γδT细胞独特的识别肿瘤的能力，研发人员开始思考CAR-γδT细胞是否能够成为继CAR-T细胞之后另一个有巨大潜力的用于肿瘤过继细胞免疫治疗的效应细胞。已公布的CAR-γδT细胞治疗临床试验大多基于 Vγ 9 Vδ 2 -T 细胞。

CAR-γδT细胞临床进展

南山小仙的画外音： 如果用没有经过特异性扩增的γδT 细胞直接进行肿瘤治疗，还是要谨慎。Athenex公司的靶向GD2的CAR-NKT细胞疗法遭到FDA临床暂停，对这CAR的技术领域，应该也有一段时间的负面影响，毕竟各种CAR的免疫细胞种类的安全性还是更要重视。

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γδT细胞作用，不只是抗肿瘤

γδT细胞是免疫系统的天然监视细胞，在人体中不断巡逻，识别并靶向肿瘤细胞。γδT细胞发挥着桥接先天免疫系统和适应性免疫系统的作用。在免疫治疗方面更是突出，尤其在感染免疫，免疫调节，修复损伤等方面的功能及临床治疗价值也是有重要作用。

1. 抗感染

γδT细胞富集上皮与黏膜表面，是天然免疫和适应性免疫的纽带。研究表明： γδT细胞在免疫调节和癌症免疫等有重要作用。另外， γδT细胞还能在感染性疾病中发挥抗感染和抵御外来抗原入侵的作用（如胞内外细菌、真菌、病毒以及寄生虫感染均可使γδT细胞在感染部位扩增和聚集，并快速运行免疫应答）。

2.维持皮肤创伤修复

表皮γδT细胞具有促进急性损伤修复的作用，而在慢性损伤过程中修复功能受到抑制。人类皮肤固有T细胞包括：αβT细胞和γδT细胞，后者主要为Vδ 1 亚型。αβT细胞和Vδ 1 γδT细胞持续性低表达IGF-1。皮肤培养模型实验显示当皮肤受损时，皮肤固有T细胞IGF-1表达升高，促进损伤修复。

急性损伤皮肤的αβT细胞和Vδ 1 γδT细胞均高表达IGF-1，提示其被被损伤组织表达的抗原活化，参与损伤修复；慢性损伤皮肤的αβT细胞和Vδ1γδT细胞对刺激的反应下降，不能有效的活化和分泌IGF-1。

南山小仙的画外音： 当皮肤受到损伤，损伤的角化细胞会释放信号，募集附近的γδT细胞，产生的炎症因子和表皮生长因子会促进局部皮肤修复。如果损伤处缺少γδT细胞，皮肤的修复就会受到影响，对γδT细胞的进一步认知有助于开发新的皮肤损伤治疗方法。

3.参与自身免疫性疾病

在类风湿关节炎炎症关节的滑膜、炎性肠病的肠粘膜、多发性肌炎皮损部位、系统性红斑狼疮、原发性干燥综合征等自身免疫性疾病患者的外周血中，γδT细胞表现出数量和功能异常。在不同疾病中的参与的作用有所差别，比如自身免疫性脑膜炎中可能起到致炎作用，在系统性红斑狼疮中则其到保护作用。

南山小仙的画外音： γδT细胞在自身免疫性疾病中也是双刃剑，有抑炎作用，也有促炎作用。有些报道说提高体内γδT细胞可以作为治疗自身免疫性疾病的新方法，但目前证据不足。

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全球γδT细胞疗法临床研究

由于其强大而广泛的抗肿瘤活性，良好的安全性和异体使用的潜力，γδT细胞是各种癌症免疫治疗方法中备受关注的候选者。全球已有多家公司将目光投向γδT细胞用于抗肿瘤，并纷纷在不同纬度推进γδT细胞抗肿瘤的研究，并将其推向临床试验。

其中，国外企业研发进展较快，已注册的γδ T疗法临床试验主要集中在I期阶段；而国内方面， 森朗生物、清辉联诺、百暨基因、传奇生物、博生吉、药明巨诺、上海细胞治疗集团、暨德康民、瑞创生物 等企业也已布局γδ T细胞疗法，其中瑞创生物RC1012 （DNT细胞疗法）已进入1期临床；药明巨诺的一款GPC3 CAR-T则采取了优瑞科的γδTCR，目前也在1期临床，其它多数则尚处于临床前研发阶段。

▉ 国际开展的临床试验概况

下面，我们看一下开发γδT细胞疗法的全球玩家。

开发γδT细胞疗法的全球玩家

▉ 国内开展的临床试验概况

南山小仙的画外音： 目前国内外企业均有布局γδT细胞疗法，但可以看到： 1）国外的γδT细胞疗法临床试验阶段的比中国的多，国内企业大部分还是属于临床前研究阶段。2）病种以血液瘤为主。3）细胞以同种异体γδT细胞研发为主，而随着万物皆可CAR的时代到来，CAR-γδ T细胞也将成为肿瘤免疫细胞治疗一个重要研究方向。