大家好！今天，我们介绍一篇关于衰老与癌症的综述，此文章发表于杂志《Cell Metabolism》（2022年IF=31.373，JCR分区=Q1），题目为“Meta-hallmarks of aging and cancer”。
据研究显示，一部分衰老特征（如基因组不稳定、表观遗传变异、慢性炎症和生态失调）相似于癌症特征，而其他的衰老特征（如端粒缩短和干细胞衰竭）趋向于抑制肿瘤生长。衰老的特征还包括巨自噬失能和细胞衰老，从而促癌和抑癌。衰老过程和癌症过程之间的对抗关系显著影响年龄相关癌症的发病率和死亡率，且影响治疗恶性疾病的老年患者。本文详细地介绍衰老和癌症的元标志（meta-hallmark），有助于治疗青年和老年的癌症患者。
衰老标志和肿瘤标志有一些很相近（如下图Figure 1）。衰老和肿瘤共有的特征包括基因组不稳定（genomic instability）、表观遗传改变（epigenetic alteration）、慢性炎症（chronic inflammation）和生态失调（dysbiosis）。衰老的一些标志还包括蛋白质稳态丧失（loss of proteostasis）、线粒体功能丧失（mitochondrial dysfunction）和细胞间通讯改变（altered intercellular communication），但癌症缺乏相应的标志。衰老的标志导致恶性肿瘤展现具体的特征，从而支持肿瘤中细胞死亡抵抗（cell death resistance）、糖酵解代谢（glycolytic metabolism）和组织结构破坏（disruption of tissue architecture）。衰老的其它标志，即端粒损耗（telomere attrition）和干细胞耗竭（stem cell exhaustion），显然地抑制肿瘤发生过程中的复制永生（replicative immortality）和表型可塑性（phenotypic plasticity）。由于这些标志均反映拮抗基因多效性，所以被称为拮抗作用的标志。衰老的两个标志——即巨自噬失能（disabled macroautophagy）和细胞衰老（cellular senescence）——趋向于促癌和抑癌发生。此外，衰老相关的营养感应失调与癌症相关的细胞代谢扰动之间的相对关系颇为复杂，其需要探索衰老和癌症共同的代谢特征。其中，一些衰老标志会引起癌症的免疫监视失败。年轻的癌症患者和老年的癌症患者对抗癌治疗的反应有所不同，具体的方面有待讨论。
Figure 1 |衰老和癌症元标志的概述
衰老的标志（包括基因组不稳定、表观遗传改变、慢性炎症和生态失调）与癌症的决定因素（包括基因组不稳定、非突变的表观遗传重编程、炎症反应和多态微生物群）紧密相似，它们均代表衰老和癌症的元标志（如下图Figure 2）。
Figure 2 |衰老和癌症的meta标志
*基因组不稳定性。 基因组不稳定是衰老和癌症的元标志。通过应用干预措施减轻DNA损伤或增强DNA修复/维护机制后，衰老被延迟，且癌症和其他年龄相关的疾病将延缓发作。
*表观遗传改变和重编程。 大量的表观遗传变化引导衰老和癌症发生，其包括改变DNA甲基化模式（alterations in DNA methylation）、组蛋白翻译后修饰（post-translational modification of histones）、染色质重塑（chromatin remodeling），以及非编码RNA（non-coding RNA，ncRNA）发挥功能。这些变化影响基因表达和细胞过程，并导致衰老和癌症发生。
1）DNA甲基化。人类DNA显示年龄相关的低甲基化（hypomethylation）特征，以及肿瘤抑制基因的高甲基化（hypermethylation）特征。在DNA甲基模式下，人类恶性肿瘤的表观遗传显示大规模的重编程。
2）组蛋白修饰。衰老细胞和癌症细胞在翻译后组蛋白修饰时发生组织依赖性的变化，导致转录改变、代谢失调及细胞内稳态丧失。靶向组蛋白修饰酶有助于治疗年龄相关的疾病，包括癌症。
3）染色质重塑。在衰老细胞和癌症细胞中，染色质重塑因子（chromatin remodeling factor）的功能缺陷扰乱染色体结构，导致异染色质（heterochromatin）损失和再分配。
4）非编码RNA。LncRNA、miRNA和环RNA等ncRNA通过转录后靶向衰老信号通路和致癌信号通路的因子，影响衰老和癌症的发生。
*炎症反应。衰老过程中炎症反应增加，而炎症产生的炎症性衰老（inflammaging）导致多种年龄相关的疾病发生，发生率高的疾病包括骨关节炎、动脉粥样硬化、肌萎缩症和神经炎症。同样地，炎症反应是癌症的一个重要特征。肿瘤微环境（tumor microenvironment）中炎症细胞产生一系列因子促使肿瘤发生，其通过1）促进（表观）遗传不稳定、增殖和血管生成；2） 重组新陈代谢；3）重塑细胞外基质；4）促进侵袭和转移；5）维持癌症干细胞；以及6）阻断免疫监视。
*微生态失调和多态微生物组。细菌-宿主双向通讯（bidirectional bacteria-host communication）的中断促使微生态失调，并引发衰老疾病和衰老相关的疾病（包括癌症）。
1）衰老和癌症中微生物的改变。 微生物组含共同特征，例如，参与炎症反应和免疫调节的微生物代谢物显著增长。在衰老范围内，胆汁酸代谢（bile acid metabolism）导致肠道内稳态，并抑制对年龄相关慢性疾病的敏感性。在癌症区域内，肠道菌群（gut microbiota）紊乱通过抑制抗肿瘤免疫监测，从而诱导癌症发生。
2）肠道菌群促长寿和抗肿瘤治疗。 一方面，重置肠道细菌生态系统趋向于延长健康寿命。另一方面，特定的微生物抑制癌症生长和进展，从而促进预防和治疗疾病。
衰老标志中的端粒缩短抑制癌细胞的复制永生，此外，衰老标志中的干细胞耗竭限制恶性肿瘤细胞的表型可塑性（如上图Figure 2）。
*端粒磨损抑制无限的复制。端粒酶的药理抑制作用可能具有抗癌活性。然而，进一步研究需探索抑制端粒酶是否会作用于骨髓、肺或皮肤中的干细胞，从而促进患者的节段性衰老。
*干细胞耗竭抑制表型可塑性。造血干细胞库衰竭导致年龄相关的免疫缺陷，其可能通过削弱免疫监测，间接促进非造血细胞诱导肿瘤发生。
自噬对癌症生物学产生双重影响，其包括：1）抑制癌症起始；2）启动癌症进展。基于自噬和衰老在肿瘤中的起始/进展以及对抗癌治疗的反应/抵抗，抑癌与促癌功能的原理图（如下图Figure 3）囊括细胞自主（cell-autonomous）和非细胞自主（non-cell-autonomous）的机制。
Figure 3 |自噬和癌症在衰老和癌症中的作用
*自噬抑制肿瘤生成。自噬抑制肿瘤形成的机制多种多样，其涉及细胞自主机制和炎症/免疫机制。细胞自主的肿瘤抑制涉及衰老（如HRASV12 and BRAFV600E导致致癌基因诱导死亡）和细胞死亡（如铁死亡时）的自噬反应（Figure 3A）。在非细胞自主水平上，自噬抑制致瘤性炎症，并同时支持肿瘤免疫监测（Figure 3A）。
*自噬促进肿瘤生成。自噬促进肿瘤细胞抵抗不良情况，其中的内源性情况包括缺氧或营养支持减少，医源性情况为化疗或靶向治疗（Figure 3A）。
衰老细胞产生多样的可溶性介质，衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP）对肿瘤生态位的不同组分产生不同的影响（Figure 3B）。
*细胞衰老的抗肿瘤效应。根据异常激活致癌基因（如Ras、BRAF V600E和c-Myc）或丧失肿瘤抑制基因（如PTEN）在癌前状态下暂时阻碍大量的肿瘤，探索癌基因诱导衰老（oncogene-induced senescence，OIS）（Figure 3B）。
*衰老的促肿瘤效应。慢性的无痛炎症启动癌症发生，其说明衰老过程促进肿瘤发生（Figure 3B）。
在衰老和癌症过程中，需分析常见的代谢特征（如下图Figure 4）。1）在衰老和癌症过程中，多重互联的营养传感系统在运作，其包括胰岛素和IGF-1信号（IIS）轴，哺乳动物靶向的雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）和AMP活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）通路，以及去乙酰酶的sirtuin家族。
2）衰老和癌症中改变的其他代谢通路包括亚精胺、α-酮戊二酸和甲基丙二酸（methylmalonic acid，MMA）。
3）基于靶向不同的代谢途径，此图还介绍抗衰老和抗肿瘤的饮食和药物干预。
Figure 4 |衰老和癌症的常见代谢特征
肿瘤或宿主的免疫生物学参数随年龄变化，即疾病的免疫生物学随年龄变化（如下图Figure 5）。
1）年龄极大程度地改变治疗类型、持续时间或强度，其反映老年患者的体力状态呈下降趋势。身体改变的趋势在癌症治疗——包含应用造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）和/或高强度化疗——中极为显著。
2）影响治疗结果的行为可能随年龄而改变，且年轻患者从确诊至诊断消耗的时间显著长于老年患者。
3）随寿命延长，对老年人的定义也在变化。不同的研究会使用不同的截断值（cutoff value）来区分同一恶性肿瘤的老年患者和年轻患者。
4）在分析癌症患者的年龄和治疗效果/疾病结果时，众多研究未使用适当的统计评估，包括多变量Cox回归分析（multivariate Cox regression analysis），以及缺乏疾病相对存活率（disease-specific survival, DSS）时，应用全因死亡（all-cause death）作为生存率（overall survival, OS）的指标。
Figure 5 |对老年癌症患者的干预治疗
衰老的12个标志和癌症的14个标志与从分子至生物个体（包括微生物群）的8个组织层次紧密相连，借此创建复杂而多维的相互作用网络，从而促进治疗衰老和癌症（如下图Figure 6）。
Figure 6 |根据有机组织的层次结合衰老和癌症的特征
作者详细地深入描述超有机体（meta-organism）、体循环、器官系统、器官、超细胞、细胞元件、细胞器及分子中衰老和癌症的标志，且强调今后需肿瘤学家和老年病学家通过临床实验共同研究癌症的治疗方式。进一步分析研究时，需要着重地补充多样的分子实验、细胞实验、动物实验探索新型的机制，并补充一系列数据分析的方式来验证实验结果，从而最终应用临床试验进一步验证治疗方法是有效的。
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