特别说明：
本文由米测技术中心原创撰写，旨在分享相关科研知识。因学识有限，难免有所疏漏和错误，请读者批判性阅读，也恳请大方之家批评指正。
原创丨
米测MeLab
编辑丨
风云
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诺奖得主，Nature！
研究背景
不对称环加成反应是化学合成中的一种强有力的转化，使化学家能够以高度原子经济性和立体选择性的方式从简单的前体合成复杂的环状分子，特别是[4+2] 环加成是化学家合成武器库中最强大的工具之一。
关键问题
然而，不对称环加成反应主要存在以下问题：
1、不对称高阶环加成反应的探索仍处于起步阶段
尽管对不对称(3+2)，特别是[4+2]环加成反应进行了广泛的研究，但对不对称高阶环加成反应的探索仍处于起步阶段。控制 [6 + 4] 环加成的反应性和选择性已被证明极具挑战性，这对于生成特定的对映体富集的十元环体系至关重要。
2、开发一种获得10元环的通用方法十分具有价值
10元环体系的获得受限于不利的熵效应和次优的近选择性，这些体系很难通过其他方式获得，因此亟需提供一种通用方法来获得非常有价值且难以获得的 10元环。
新思路
有鉴于此，
德国马普研究所Benjamin List等人
报告了
高酸性和受限的亚氨基二磷酰亚胺催化剂
在均相条件下不会催化不对称环加成反应。然而值得注意的是，它们可以自发沉淀出不溶性和双螺旋状的非共价有机骨架，该骨架可作为简单二烯与托品酮的 [6 + 4] 环加成的独特反应性和立体选择性催化剂。
技术方案：
1、阐述了IDPi NCOFs的反应发展与发现
作者开发了IDPi催化剂，自组装成NCOF，显著提升[6+4]环加成反应的立体选择性和产率，为合成复杂分子提供了新策略。
2、探究了催化不对称[6+4]环加成的底物范围
作者通过IDPi催化剂实现[6 + 4]环加成反应，在多种二烯系统中展示了高选择性产物，并通过再生NCOF实现了催化剂的循环使用。
3、探究了非共价有机框架（NCOF）催化的不对称[6+ 4]环加成反应机制
作者通过多种表征研究了NCOF催化的[6 + 4]环加成反应机制，包括底物选择性吸附、非共价相互作用和手性聚集体形成，以及可能的自我修复过程维持高选择性，提出了可能的机理循环过程。
技术优势：
1、设计了新型催化剂，探索了其催化[6+4]环加成反应的能力
作者通过引入酰亚胺二磷酰亚胺酯（IDPis）作为一类新型手性催化剂，试图高酸性质子化LUMO的特性显著降低了托品酮等6π电子环状多烯的反应活化能，但均相催化设计的尝试均失败了。
2、报告了自发自组装双螺旋非共价有机骨架异相催化环加成反应
作者创新性地发现并利用了一种自发自组装双螺旋非共价有机骨架 (NCOF)，该骨架具有多种非共价相互作用，可异相催化高立体选择性 [6 + 4] 环加成反应。
技术细节
IDPi NCOFs的反应发展与发现
作者开发了一种新型手性催化剂IDPi，通过自组装形成非共价有机骨架（NCOF），在[6 + 4]环加成反应中实现了高立体选择性和产率。与均相催化相比，NCOF的异相催化显著提高了反应性和选择性，特别是IDPi
5b
在与环庚三烯酮
1
反应时，能高效生成具有双环[4.4.1]骨架的产物。SC-XRD分析揭示了NCOF的纳米孔结构和双螺旋组装，为不对称催化提供了新的策略。通过将单一反应中间体组装到NCOF中，可以创建一个更受限制的反应微环境。从而实现了反应性和选择性的显著增强。不同于现有的技术，不同于共价键或配位键，多个非共价相互作用共同创造了稳定的、催化能力强的手性NCOF。这种通过非共价相互作用形成的手性框架，为合成具有生物活性的复杂分子提供了一种有效的新方法。
图 背景与进展
图 非均相催化剂活性及表征
催化不对称[6+4]环加成的底物范围
在确定了这个不对称[6 + 4]环加成反应中的催化活性物质后，作者选择使用多种二烯
2
系统地研究底物范围。研究发现，这些反应提供的产物
3a
至
3j
的产率(67至99%)、近似选择性(10:1至>95:5 rr)、非对映选择性(>95:5 dr)和对映选择性(93:7至>99.5:0.5 er)都很好。特别值得注意的是含杂原子的二烯转化为产物
3c
和
3d
(分别为99.5:0.5 er和>99.5:0.5 er)，它们易于进一步修饰。通过计算和实验圆二色光谱的比较，确定了
3a
的绝对构型。由于NCOF的溶解度较差，作者进行了回收实验。在反应完成后，NCOF可以通过引入新的催化量的环庚三烯酮来立即再生，然后通过直接的过滤过程进行回收。回收的NCOF在至少5次循环实验中保持了催化性能。
图 催化不对称[6+4]环加成的底物范围
机理分析
通过晶体学分析启发，作者进一步探究了非共价有机框架（NCOF）催化的不对称[6+ 4]环加成反应机制。核磁共振（NMR）光谱证实了反应混合物中自发形成的NCOF，而在均相条件下反应则表现出低对映体选择性。通过对照实验和非线性效应研究，揭示了同手性聚集体的形成倾向和
BINOL
主链绝对构型对非共价相互作用的影响。竞争实验进一步证实了尺寸排斥效应和底物在NCOF孔隙中的迁移。动力学同位素效应（KIE）测量揭示了二烯逐步加成到活化的羟基丙酸离子上的过程。基于以上分析，作者提出了一个可能的机理循环，二烯进入NCOF孔隙与羟基丙酸离子反应，而手性NCOF可能通过自我修复过程在循环中保持高选择性。
图 机理分析
展望
