破骨细
胞在骨骼发育和骨折愈合中至关重要，但其代谢状态对这些过程的影响和潜在机制仍不清楚。
2024年8月28日，南方医科大学张月、白晓春、徐颂共同通讯在
Bone Research
在线发表题为
“
Osteoclasts control endochondral ossification via regulating acetyl-CoA availability
”
的研究论文，
该研究通过使用破骨细胞特异性小GTPaseRheb1基因敲除小鼠，作者发现线粒体呼吸，而不是糖酵解，对于破骨细胞中的组织蛋白酶K(CTSK)产生至关重要，并且由Rheb1以雷帕霉素复合物1(mTORC1)独立的方式进行调节。
从机制上讲，作者发现Rheb1与线粒体乙酰辅酶A生成相协调，为CTSK提供能量，而破骨细胞中乙酰辅酶A的可用性是提高CTSK的关键。
重要的是，作者的研究结果表明，乙酰辅酶A的可用性对CTSK的调节至关重要，并可能导致异常软骨内骨化的风险，这可能是饮酒导致骨折愈合不良的主要原因，靶向Rheb1可以成功抑制这一过程。
这些发现揭示了线粒体在破骨细胞中的关键作用，并为骨骼疾病的治疗提供了强有力的机会。
破骨细胞是一种特殊的细胞，在脊椎动物骨骼系统中，在塑造骨骼形态和调节骨骼质量方面发挥着至关重要的作用。
为了在骨骼发育和重塑过程中维持骨基质稳态，破骨细胞必须在相对较短的寿命内有效满足其对骨吸收的能量需求。为了溶解骨基质的无机和有机成分，破骨细胞必须紧密粘附在骨表面。它们形成褶皱边界，以促进胶原酶、明胶酶和质子的输送，从而实现骨基质的降解和吸收。不同的吸收底物需要特定的破骨细胞行为来降解。
因此，选择适当的代谢途径来微调破骨细胞状态转变对于调节吸收过程至关重要。
糖酵解和线粒体能量学是将营养物质转化为ATP的两种主要代谢途径，为基本的生物过程提供能量。
破骨细胞可处理大量具有高能量生成能力的线粒体。自发现以来，很少有研究探讨破骨细胞在骨吸收过程中的生理代谢需求。破骨细胞的代谢重编程表明，糖酵解和线粒体呼吸对其功能和活性都至关重要，且对糖酵解的依赖程度更高。
然而，骨附着破骨细胞的具体代谢需求以及成熟破骨细胞对这些途径维持功能的依赖程度仍不清楚。
Rheb1缺失会损害破骨细胞功能，导致生长受限和骨折愈合延迟（图源自
Bone Research
）
在生长或修复过程中，软骨的替换和骨基质的重塑需要破骨细胞衍生酶的精确协调。
破骨细胞的缺乏或功能障碍会损害软骨内骨化，导致骨骼畸形、身材矮小和骨折修复中断。值得注意的是，研究表明，组织蛋白酶K(CTSK)产生的胶原蛋白片段、I型胶原蛋白C端肽(CTX-I)的水平会受到食物摄入的影响。此外，骨骼生长异常和骨骼重塑与饮酒有关，这表明酒精可能对破骨细胞活性产生影响。这些观察结果表明，不同的营养和代谢环境可能会显著影响破骨细胞的吸收行为。
因此，详细了解破骨细胞吸收的代谢调节至关重要。
Rheb1是一种在哺乳动物细胞中普遍表达的小GTP酶，是营养传感器机制靶标雷帕霉素复合物1(mTORC1)的重要激活剂，也是细胞代谢的调节剂，参与糖酵解和氧化磷酸化(OxPhos)。
使用破骨细胞特异性Rheb1敲除(KO)的小鼠系，作者发现多核破骨细胞中的线粒体呼吸作用(受Rheb1调节)对于维持CTSK丰度至关重要。
破骨细胞中Rheb1的缺失会减弱线粒体呼吸作用、降低乙酰辅酶A水平、降低CTSK并损害胶原蛋白降解。
这些影响导致小鼠出生后生长受限和骨折修复缺陷。
作者证明，线粒体呼吸作用(而不是糖酵解)对破骨细胞中的蛋白酶K原产生至关重要，尤其是对其对胶原蛋白的行为。作者的体外和体内证据表明，乙酰辅酶A的可用性对于微调破骨细胞CTSK水平至关重要，而线粒体乙酰辅酶A的生成在这一调节中起着核心作用。Rheb1调节线粒体呼吸，使破骨细胞能够产生有效软骨内骨化所必需的CTSK。
这一理解可能为通过靶向其代谢途径来抵消疾病中破骨细胞的吸收功能提供机会。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41413-024-00360-6
