2024年艾伯特·拉斯克基础医学研究奖授予了德克萨斯大学西南医学中心的陈志坚教授，表彰他发现了能够识别外源和自体DNA的cGAS，并解开了DNA如何刺激免疫和炎症反应的谜团。
陈志坚教授的研究揭示了cGAS如何在细胞内感知细胞质中的双链DNA，并通过生成cGAMP来启动STING通路。这一发现不仅为理解哺乳动物如何对抗微生物入侵提供了重要的基础，还为抗肿瘤免疫提供了新的视角。该研究一方面揭示了免疫反应的机制，cGAS在抗病毒和抗肿瘤中发挥着至关重要的作用。另一方面，cGAS过度激活也与多种自身免疫性疾病和炎症性疾病相关，成为了治疗这些疾病的新靶点。陈志坚教授的研究开创了一个全新的研究领域，未来在感染性疾病、癌症和自身免疫性疾病的治疗上，cGAS酶及其信号通路都可能成为关键的突破点。
Zhijian “James” Chen
DNA通常被视为生命的基本蓝图，它主要局限于细胞的核或线粒体中。但当DNA在细胞质中出现时，它往往预示着病原体的入侵、恶性细胞的存在或某种病理过程的发生。这种DNA被认为是一种“危险信号”，能够激活免疫系统。早在1908年，诺贝尔奖得主Ilya Mechnikov就注意到DNA能够招募吞噬细胞来抵御微生物。然而，DNA是如何诱发这种免疫反应的机制在当时并不为人所知。陈志坚教授及其团队的研究解开了这个长达一个世纪的谜团。
已有研究报道了干扰素通路中的核心分子STING，能够促使细胞产生I型干扰素。尽管STING在免疫反应中发挥着至关重要的作用，但它本身并不能直接感知胞质中的DNA。
陈志坚教授团队使用不表达STING的细胞中dsDNA依赖性反应，分离出能够激活STING的分子。最终，他们发现了cGAMP，该分子够直接激活STING。进一步的研究表明，cGAS酶在检测到细胞质中的DNA时，会催化GTP和ATP结合生成cGAMP，进而启动下游的免疫反应，这一发现为研究DNA如何启动先天免疫提供了至关重要的线索。
cGAS-STING通路是细胞内重要的先天免疫反应机制，主要通过识别细胞质中的外源DNA（如病毒或细菌DNA）来激活I型干扰素的产生，从而启动抗病毒和抗肿瘤免疫反应。
a. cGAS的激活不仅依赖于其与DNA的结合，还需要多个cGAS分子通过DNA介导形成寡聚体。研究表明，cGAS与较长的DNA结合比与短片段的DNA更容易激活其酶活性。
b. cGAS-STING的基本机制：当外源DNA，如病毒或细菌的DNA，进入细胞质时，cGAS作为DNA受体与这些DNA结合。这一结合导致cGAS从非活性状态转变为活性状态，并催化ATP和GTP生成cGAMP。cGAMP随后作为第二信使与STING结合，激活STING信号通路。STING在内质网中驻留，但被激活后转移至高尔基体，激活TBK1激酶，进而启动I型干扰素的产生以及下游的抗病毒信号级联反应。
c. STING被cGAMP激活后，不仅可通过TBK1激活干扰素调节因子IRF3，启动I型干扰素的产生，还能通过NF-κB和MAPK信号通路调控炎症反应。这种多样化的下游信号传导使STING成为调节免疫反应、炎症以及细胞死亡的关键因素。值得注意的是，STING还可以独立于干扰素产生，参与自噬过程及通过溶酶体介导的细胞死亡，尤其是在炎症和肿瘤中发挥重要作用。
近年来，研究表明cGAS-STING通路参与了自身免疫疾病、炎症反应、细胞衰老等病理过程。
cGAS不仅在抵御微生物入侵中起到了关键作用，它还被发现与多种疾病有关。在一些病理情况下，cGAS的异常活性会引发自身免疫和炎症性疾病，例如系统性红斑狼疮和AGS综合征。此外，cGAS还与包括AD、PD、ALS在内的神经退行性疾病相关。如在系统性红斑狼疮中，由于内源DNA（如线粒体DNA或核内DNA）的释放，cGAS可能被错误激活，导致慢性炎症反应。
此外，在癌症中，cGAS-STING通路既可以通过增强肿瘤免疫清除作用抑制肿瘤，又可能通过慢性炎症促进肿瘤进展。因此，调控cGAS-STING通路成为治疗多种炎症性疾病和肿瘤的潜在策略。
另外，一些研究证据表明，cGAS-STING 通路可以通过衰老过程中细胞质 DNA 的积累来诱导 SASP，促进细胞衰老。
总的来说，近年来免疫相关的研究一直是国自然申请中的重点资助方向之一。这一趋势反映了免疫相关研究在基础科学和临床应用中的重要性与前沿性，特别是在肿瘤免疫、免疫治疗、以及自身免疫性疾病等领域。cGAS-STING通路作为细胞内关键的先天免疫信号通路，与免疫和炎症反应有着密切联系，其在调控抗病毒反应和抗肿瘤免疫中发挥着关键作用，其重要性毋庸置疑。
5.思路探索：有哪些课题方向可能涉及cGAS-STING 通路
既然cGAS-STING与免疫和炎症反应有关，那么哪些生物学过程与之存在关联呢？
a.细胞衰老：前期的文章也已经跟大家介绍过，细胞衰老SASP的积累，可以诱发机体炎症反应；
b.M1型巨噬细胞极化：M1和M2型巨噬细胞的失衡对于炎症的进展也是非常重要的；
c.NETs：NETs的过度形成可能导致组织损伤和慢性炎症；
d.炎症小体活化：NLRP3炎症小体的过度激活；
e.免疫细胞激活分化：T、B、NK等细胞激活与分化；
上述过程相信大家都已经比较了解，这里只作抛砖引玉左右，具体情况亦可查询相关的文献报道。大家可以根据自己的研究方向，或者所关心的临床问题进行分析与之相关的生物学过程，比如涉及到的一些慢性炎症疾病：动脉粥样硬化、II型糖尿病，应该都会跟此通路有关联。
围绕cGAS-STING通路的研究发展极为迅速，相关的国自然基金项目的资助数量也显著增加，反映了该领域在基础研究和临床转化中的巨大潜力。尤其是随着被视为诺奖风向标的拉斯克奖颁发，其授予了发现cGAS的陈志坚教授，进一步突显了该通路在全球学术界的高度认可。预计近年来在抗肿瘤免疫、感染性疾病和自身免疫性疾病等领域，与cGAS-STING相关的研究、课题基金申请将会更加激烈。
Ref：
1. Hopfner, Karl-Peter, and Veit Hornung. "Molecular mechanisms and cellular functions of cGAS–STING signalling." Nature reviews Molecular cell biology 21.9 (2020): 501-521.
2. Yu, Le, and Pengda Liu. "cGAS/STING signalling pathway in senescence and oncogenesis." Seminars in Cancer Biology. Academic Press, 2024.
3. Ablasser, Andrea, and Zhijian J. Chen. "cGAS in action: Expanding roles in immunity and inflammation." Science 363.6431 (2019): eaat8657.
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