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26 February 2015EMA/CHMP/QWP/109127/2015

Committee for Medicinal Products for Human use (CHMP)

Elementalimpuritiesinmarketedproducts.Recommendationsforimplementation

已上市药品中元素杂质实施建议

Productsshould complywiththeICH/CHMP GuidelineforElemental Impuritiesunderthefollowingtimeframe:

药品应按以下时间框架符合ICH/CHMP元素杂质指南：

Reminder  提醒

1.  Classification  分类

Following classesofelemental impuritiesare defined:

对元素杂质按以下定义进行分类：

Class1:elementswithhightoxicitybyallroutesofadministration;possiblefrom different sources

1类：所有摄入途径均具有高毒性的元素，可能有不同来源

 Class2:elementswithroute dependent toxicity:

2类：毒性依据摄入途径不同有差异的元素，分为2A和2B两子类：

·        A:possiblefromdifferentsources;and

·        A类：可能有不同来源，以及

·        B:lesslikelyunlessintentionallyaddedto the manufacturing process.

·        B类：除有意加入生产工艺中以外出现可能性较小

 Class3:elementswithlowtoxicpotential bythe oralroute

3类：口服低毒元素

2.    The guideline coverselemental impuritiesfromall possible sources(including equipment),sincetoxicityisindependent of the source ofan impurity. To ensurecontrol forelementslikelytobepresentat asafe level the guideline describestheprinciplesofarisk-based approachto befollowed.

指南覆盖了所有可能来源的元素杂质（包括设备），因为其毒性取决于杂质的来源。为了确保对可能会达到安全限度的元素进行控制，指南描述了应遵守的基于风险的方法原则。

Implementation forexistingmarketed products已上市药品的实施

Inorderto haveacommonapproachamongNational CompetentAuthorities andto avoidanunnecessary workload due toalot ofvariations,the following proposalsbeloware made.

为了在不同国家药监之间保持相同的做法，避免由于太多差异引起不必要的工作量，特给出以下建议：

1.    Each national authorityshouldnotifyto the MAHinitsowncountryaboutthisnewguidelineaccordingto itsnational informationprocedure.

每个国家药监局应采用国内信息沟通程序通知其自己国内的MAH本新指南。

2.    During the transitionperiodthe MAHshouldperformariskassessment ofthemanufactureofthemedicinal product coveringall potentialsourcessuch asactive substance starting materials,reagents,catalysts,processwater,excipients,equipment,containerclosure materialsetc.Itisenvisagedthat partsofthisriskanalysismaybecommonforseveral productswhileothersmaybeproduct specific.The riskassessmentshould form the basisforacontrolstrategythatisabletoensure compliance withthePermitted DailyExposures(PDE:s)giveninthe guidelineforeachelement.Inthe guideline it isindicatedbytheclassificationwhich elementsshouldbe includedinthe riskassessment based onthe circumstances. Whether additional controlsoractionswill benecessaryisdependent onthe outcomeofthe riskassessment.

在过渡阶段，MAH应实施药品生产风险评估，覆盖所有潜在来源，例如，活性物质起始物料、试剂、催化剂、工艺用水、辅料、设备、包装容器植物等。可以想象这些风险分析中有一部分可能对于几个药品来说是一样的，而其它的产品则可能是各有不同。风险评估应成为控制策略的基础，可以确保所有元素符合指南中允许日暴露限（PDE）。在指南中，有对元素进行分类，说明哪些元素应根据实际情况包括在风险评估中。是否需要有额外的控制或措施则应依据风险评估的结果来确定。

2.1.      Inall casesathoroughriskassessment should beperformed and documented.Itshould beavailable for inspection.

所有情况下，均应实施完整风险评估并记录。检查时应可以提供。

2.2.      No variationisnecessaryifthe outcomeofthe riskassessmentisthat,inordertocomply:

如果风险评估的结果如下，则不需要进行评估：

2.2.1       No further controlsonelemental impuritiestomaterialssuchasthedesignatedactive substance starting material,synthesisintermediates,activesubstance,excipientsor the finished productare needed.

对物料元素杂质不需要进一步控制，例如，指定的活性物质起始物料、合成中间体、活性物质、辅料或制剂成品。

2.2.2       No replacement or changeofqualityofmaterialssuchasthedesignated activesubstance starting material,synthesisintermediates,active substance,excipientsorofthemanufacturing equipment isneeded.

不需要替换或改变物料质量，例如，指定的活性物质起始物料、合成中间体、活性物质、辅料或生产设备材质。

2.2.3       No change ofthemanufacturing processisneeded.

不需要改变生产工艺。

2.3.      Inother casesavariationisneeded.It shouldbe categorised according theVariationGuidelines(Official Journal 2013/C223/01)andaccompanied withthe documentationrequired there.Inaddition,thevariationshouldcontainashortsummaryoftheriskassessment and the conclusionsdrawn.

其它需要变更的情形。应根据变更指南进行分类（官方杂志2013/C223/01），提交变更所需的文件。另外，变更中应包括一份风险评估摘要，以及得出的结论。

3.    Where acontrol ofanelementalimpurityiswarranted,anelementalspecificmethodisrequestedbythe guideline.Therefore,anon-specificcompendial test for heavymetalswillnot beaccepted.

如果需要对某元素杂质进行控制，指南就要求制订元素杂质专用方法。这时，将不会接受非专属性的重金属药典方法。