肿瘤免疫治疗全面解读之——个体化肿瘤疫苗

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给小鼠接种携带50种同源肿瘤突变的长链多肽或编码抗原的RNA，其中大部分突变具有免疫原性，能介导T细胞对其识别和清除。结果，其中20～25%的突变新生抗原被CD4+辅助T细胞识别。该疫苗控制了小鼠晚期肿瘤的生长。大多数肿瘤是MHC II型阴性的，所以，CD4+T细胞识别新生抗原需要肿瘤微环境或淋巴结中的树突细胞（DCs）的呈递。同期的另一项研究也表明，NGS检测到的MHC I型肿瘤新生抗原在小鼠的肉瘤模型中表现出很强的免疫原性。

临床上定制个体化疫苗的过程较为复杂，包括NGS发现病人特异性体细胞突变，分析新生抗原被HLA呈递情况，以及对潜在靶抗原的筛选，一般是将选择的多个突变囊括进一种疫苗中来进行后续的生产( Fig.1 )。

个体化疫苗在临床上首先应用于晚期黑色素瘤病人中。其中一项临床试验，3个黑色素瘤病人接种自体DC承载的HLA I型的9-mer多肽，这些突变都是病人特有的，结果显示，21种多肽中的9种多肽引起了CD8+ T细胞的免疫应答。另一项临床试验中，6个病人皮下接种最多20种突变的长链多肽，并配合辅助治疗。第3个临床试验中，13个病人接种编码突变抗原的RNA，结果显示，每个病人都有几种突变引起了T细胞的应答。

肿瘤患者免疫机能失调，不能有效地控制肿瘤细胞增值，而免疫治疗的目的正是恢复机体的免疫调控机能，扩大肿瘤浸润淋巴细胞的抗肿瘤功效。Fig.2展示了疫苗启动的肿瘤免疫循环，这一过程包括T细胞的启发和扩增，T细胞浸润肿瘤微环境，招募CD4+T细胞杀死肿瘤细胞，同时引发CD8+T细胞的免疫应答。多年来，一直认为主要是CD8+T细胞发挥消灭肿瘤细胞的作用。但越来越多的数据表明，CD4+T细胞也有效地发挥了肿瘤免疫的功效。当突变转化成MHC II型新生抗原，疫苗就可以动员CD4+辅助T细胞发挥抗肿瘤功效。

制备肿瘤个体化疫苗的首要挑战就是精确检测肿瘤突变谱，突变类型主要包括SNV，indel，此外也包括基因融合、表观遗传学改变、转录本的表达，或翻译后异常蛋白的产生。筛选到免疫原性最强、疗效最相关的突变是疫苗设计的关键。最基本的要求包括突变的表达和被MHC呈递的可能性。新生抗原表达水平高可以一定程度上弥补与MHC I型亲和力弱，因此，新生抗原等级的排序可以根据预测到的MHC I型亲和力与表达水平两方面的考虑。MHC II型亲和力预测，不同于I型，MHC II型结合未成熟的蛋白或长链多肽，因此，MHC II型亲和力预测有一定难度。疫苗应该将肿瘤驱动突变新生抗原都囊括进来。肠道微生物群会影响免疫检测点抑制剂的疗效。一种可能的原因是微生物直接影响肿瘤免疫，例如，T细胞被三级胆汁酸调控，后者由特殊的微生物分泌，或是通过受体信号通路的识别诱导验证反应。另一种可能的原因是肿瘤新生抗原与能被TCR识别的微生物在分子形态上相似。

疫苗的种类包括长链多肽、RNA、DNA质粒、病毒载体和承载抗原的DCs。Table1列出了每种疫苗的优缺点。

肿瘤疫苗能将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，介导肿瘤微环境中PD-L1的表达上调。因此，可以将抗PD-1/PD-L1治疗扩展应用于没有T细胞应答的病人，尤其是那些肿瘤突变负荷低的病人。

肿瘤免疫疫苗涵盖病人的多种突变新生抗原，并能根据突变谱的改变实时调整，从而真正意义上实现肿瘤的精准治疗。Fig.3 左图是根据病人的某个突变将其匹配到对应的靶向药物治疗中；右图是根据病人的特有的突变谱，个性化定制肿瘤免疫疫苗，从而让每个病人得到最大的获益。