Pd\/Ni催化酰胺的Hirao反应

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有机膦化合物广泛地存在于药物分子、农业化学品和阻燃剂中。磷对过渡金属和生物受体蛋白都具有良好的配位活性，因此可以用来设计新的化学反应、控制多种生物代谢途径。1981年，日本大阪大学的Toshikazu Hirao教授发展了Hirao交叉偶联反应，芳基卤代物、磺酸酯、重氮盐、硼酸、硅烷、有机铋试剂、新戊酸酯、硫醚等化合物可以在Pd、Ni或者Cu催化剂的作用下发生C-X、C-O、C-N、C-B、C-Bi、C-Si和C-S键的断裂，形成C-P键，成为制备有机膦化合物的重要方法。此外，人们还可以使用常规的格氏试剂和有机锂试剂以及通过Michaelis-Arbuzov反应来构建C-P键，然而这些方法大多需要使用有毒的试剂、底物的适用性较差，反应效率也有待提高。另一方面，近年来也有文献报道了酰胺作为底物发生过渡金属催化的偶联反应，酰胺的C(O)-N键可直接对金属催化剂氧化加成，从而实现高选择性的酰胺脱羰偶联形成C-O、C-N、C-C、C-B，甚至C-H键。这些方法极大地拓展了氧化还原中性条件下可用于交叉偶联反应的亲电试剂的范围，加上酰胺可以通过不同的前体简单制备，使其成为理想的构建多种不同结构的合成子。但有效实现酰胺C(O)-N键的活化以及过渡金属-酰基中间体的脱羰过程仍旧是个难题。

最近，美国罗格斯大学的Michal Szostak教授课题组报道了Pd或Ni催化酰胺的脱羰偶联反应，以良好到优秀的收率得到芳基膦目标产物，是首例以酰胺为原料实现C-P键偶联反应的方法，实现了酰胺的Hirao交叉偶联反应。相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上。

图1. 酰胺的Hirao交叉偶联反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者首先探索了Pd催化剂的参与下酰胺与亚磷酸酯的脱羰偶联反应，使用酰胺1与二乙基亚磷酸酯2作为底物进行条件筛选，最终他们发现使用5 mol%的Pd(OAc)₂作为催化剂、10 mol%的Xantphos或DPPB作为配体，并加入1.5当量的Et₃N，以1,4-二氧六环作为溶剂在160 °C的加热条件下反应，能以接近化学计量的收率得到目标产物芳基磷酸酯。随后考虑到经济成本，他们以更为廉价且具有良好稳定性的Ni(dppp)Cl₂作为催化剂，同样可以得到目标产物。该反应是首次报道的Pd和Ni催化剂均能参与发生的C-N键活化反应。

得到最优条件之后，他们对底物普适性进行了考察，反应对酰胺底物中的多种官能团都具有良好的兼容性，多种具有不同电子和空间效应取代基的酰胺都能够顺利地反应。含有芳基卤化物、醚、腈、酯、酮、萘、二芳基化合物、苯并二氧戊烷、苯并二氧六环、烯烃、噻吩等结构的底物也具有良好的反应活性。Ni和Pd催化剂具有相似的催化活性，但是在位阻相对较大的底物中，Ni催化剂具有更好的催化活性。作者还对不同的磷酸酯底物进行考察，二丁基和二异丙基亚磷酸酯同样具有很好的反应活性，二苯基膦可以在Ni催化剂的作用下高效转化为三苯基膦。

图2. 底物普适性的考察。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

进一步的研究发现，该反应对于芳基酯或芳基磺酸酯等易于在过渡金属催化的条件下发生C-O键断裂的底物也可以很好地兼容。此外，非环状的N-Ts酰胺和N-Ms酰胺也能够以理想的收率得到脱羰C-P键偶联的产物。

图3. 底物的进一步拓展。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

除此之外，该C-P键的偶联反应体系可以与其他C-C键及C-N键的形成反应很好地兼容，并可依序构建串联过程。

图4. C-P键与C-C键、C-N键的依序偶联反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

最后，他们对反应的机理进行了研究。已有的大量文献表明，酰胺键可以通过n_N轨道与π*_C=O轨道发生作用实现C(O)-N键的去稳定化，随后N-C(O)键对过渡金属中心的氧化加成，得到中间体5，转金属化得到中间体6，进而发生脱羰反应得到7，7发生还原消除生成3，由此完成催化循环。

图5.反应可能的机理。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

——小结——

Michal Szostak教授首次报道了Pd或Ni催化酰胺的脱羰C-P键偶联反应，由此拓展了Hirao偶联反应的底物范围，具有良好的底物普适性。机理研究倾向于反应经历了氧化加成/转金属化的过程，转金属化发生在羰基消除之前。该方法将在有机膦化合物的合成中得到广泛的应用。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Decarbonylative Phosphorylation of Amides by Palladium and Nickel Catalysis: The Hirao Cross-Coupling of Amide Derivatives

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, DOI: 10.1002/anie.201707102

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