撰文 | 伊凯
2020年2月4日，由国际癌症基因组联盟（International Cancer Genomics Community, ICGC）发起的由跨越全球四大洲的744个研究机构组成的全基因组泛癌分析（Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes, PCAWG）计划的正式成果在Nature系列期刊上同时发布，代表了国际癌症研究学界在肿瘤基因组变异及其关联分子事件分析方面的综合性成就。BioArt此前已经简要介绍过发表在Nature主刊上的六项研究，主题包含了癌症的驱动突变、非编码区域突变、突变特征、结构变异、肿瘤进化和突变与基因表达关联（详见：6篇Nature齐发！癌症基因组计划终见井喷式成果——癌症研究和云计算的里程碑 ）。
本期，BioArt将聚焦于PCAWG计划发表于Nature Genetics期刊上的五项有关肿瘤基因组变异和各类功能与结构单位之间的关联性研究的结果，对其核心结论分别作一简要介绍。
肿瘤与线粒体
第一项研究来自于PCAWG和MD安德森癌症中心Han Liang课题组的Yuan Yuan等。线粒体是真核细胞中的一类为细胞活动提供能量的细胞器，其具有自身独特的遗传物质和遗产体系。PCAWG的这项工作首次对数十种癌症中发生于线粒体基因组上的突变事件做了全面而精准的检查，发现了存在于多个患者案例中的线粒体基因高频率突变、富集于肾癌、直肠癌和甲状腺癌中的截断突变及具有破坏肿瘤治疗靶标能力的线粒体基因核转移事件。对肿瘤中线粒体基因拷贝数和RNA表达水平的跨癌种分析揭示了及核基因和线粒体基因共表达模式富集于氧化磷酸化、DNA修复和细胞周期等肿瘤相关的关键信号通路。
肿瘤与病毒
第二项研究来自于PCAWG和德国癌症研究中心Peter Lichter课题组的Marc Zapatka等。病毒是一种在化学物质及辐射之外同样具有引发基因组突变的外源因素，其可以通过将自身基因组整合进宿主DNA或表达自身基因使宿主患癌风险增大。该项研究通过对数千个肿瘤样本的全基因组或转录组数据进行病毒基因组序列的搜索分析，发现了存在于数百个案例中的病毒基因组整合证据，其中包括了已知与癌症发生相关的EBV，HBV和HPV等病毒。进一步的分析发现，这些病毒基因组整合事件往往导致了局部宿主DNA拷贝数的变化；在一项具体案例中，插入至端粒酶逆转录酶TERT基因启动子区域的病毒基因组与该基因的高表达相关，从而建立了与这一促癌机制的分子关联。
肿瘤与染色质碎裂
第三项研究来自于PCAWG和哈佛大学Peter J. Park课题组的Isidro Cortes-Ciriano等。染色质碎裂是一种已知发生于癌症细胞中的以大规模聚集性基因重排为特征的分子爆炸事件，其导致的细胞危机是一种强烈的促癌信号。该项研究聚焦于这一特定事件，发现其广泛存在于各类癌症中，在部分癌种内甚至达到了超过50%的频率。染色质碎裂与癌基因的扩增和抑癌基因的失活之间的广泛联系亦提示了其在癌症的发生与发展中可能扮演的关键角色。
肿瘤与逆转录转座
第四项研究来自于PCAWG和西班牙圣地亚哥大学Jose M. C. Tubio课题组的Bernardo Rodriguez-Martin等。反转录转座子是一种由RNA的被转录和反转录所介导完成基因移位整合的DNA元件，其中L1反转录转座子占据了人类基因组中约17%的内容。不过，绝大部分的L1反转录转座子在正常细胞状态下是处于静息状态的，并不具有跳转活性。然而在细胞发生癌变时，这些失活L1转座子则可能开始运作，通过携带周围DNA序列共同转位对基因组造成损伤。该项研究通过对近三千个肿瘤全基因组进行分析，识别出近两万个存在于超过35%的案例中的反转录转座事件。进一步的分析发现，这些转座事件可能通过导致兆碱基尺度的基因删除，从而使抑癌基因丢失；或者导致断裂融合桥的产生，从而扩增癌基因。
肿瘤与染色质折叠
第五项研究来自于PCAWG和MD安德森癌症中心P. Andrew Futreal课题组的Kadir C. Akdemir等。由染色质三位构象捕获技术识别的拓扑结构域TAD是染色质亚结构的基本单位，其内所包含的基因成员往往具有类似的表达和表观遗传特征，因而同时也可视作一类基因组功能基本单元。癌症发生过程中的大量体细胞突变具有对这些TAD单元进行扰动从而改变基因行为模式的潜在能力。该项研究整合了已有人类细胞系Hi-C数据和数千个癌症样本全基因组数据，分析了其中的近三十万个体细胞结构变异事件对TAD的影响，发现其的确能够使得不同TAD之间产生融合或更为复杂的重组，而其中14%的对TAD边界产生破坏效应的突变导致了临近基因表达水平两倍以上的变化。
https://doi.org/10.1038/s41588-019-0557-x
https://doi.org/10.1038/s41588-019-0558-9
https://doi.org/10.1038/s41588-019-0576-7
https://doi.org/10.1038/s41588-019-0562-0
https://doi.org/10.1038/s41588-019-0564-y
