外泌体生物标记和治疗应用

（一）外泌体具有作为OC生物标记物的潜能

        CA125是临床上主要用于诊断和提示预后的生物指标，但是敏感度和特异性较低。研究表明，腹水中外泌体水平的升高与肿瘤的进展相关，这就提示血液中外泌体的水平也可能与OC的分期有关。因此，外泌体及内容物可作为潜在的肿瘤特异性标志物。但目前较CA125而言并没有被普遍认可的外泌体相关指标，尚待研究。

（二）外泌体miRNAs及相关的蛋白质可作为诊断和提示预后的生物标记物

        研究表明，外泌体可以保护miRNA免于RNA酶的分解，这就为使用外泌体miRNA诊断OC创造了有利条件。从良性疾病或各期EOC患者的血清中分离得到8种特异性miRNAs，这8种miRNAs（表1）并未能从正常的对照组中获得，因此具有诊断意义。

        尿液内外泌体miRNAs受到广泛关注，研究表明，OC尿液样本中，miR-92a显著上调。卵巢浆液性腺癌（ovarian serous carcinoma，OSA）的尿液样本中miR-30a-5p上调，而胃癌（gastric cancer，GC）和结肠癌（colon carcinoma，CC）患者的尿液中miR-30a-5p下调，这就表明miR-30a-5p对OC具有特异性，可以作为特异性的诊断标记物。

（三）在OC中，外泌体可以作为治疗靶点

        外泌体与免疫系统相关，能为未来开展免疫治疗提供研究基础。相关证据表明，肿瘤来源的外泌体能够抑制患者的免疫系统并为肿瘤的转移播散提供利基。通过抑制肿瘤微环境内的免疫抑制因子可以增强OC患者的抗肿瘤免疫反应。

        举例而言，转移性卵巢癌来源的外泌体将肿瘤特异性抗原呈递给脐带血来源的DCs，紧接着这些 DCs可刺激普通的T细胞分化并有效地诱导细胞毒性反应，这就为OC的治疗提供了一个新兴的免疫治疗方案。

（四）外泌体与肿瘤微环境相关，能促进肿瘤进展和转移

        研究表明，外泌体介导的肿瘤细胞与微环境间的相互作用是肿瘤进展的关键因素。在肿瘤微环境中，外泌体是细胞间交流的重要介质。

        举例而言：

        Invasion/Migration/Metastasis：从OC患者体液及侵袭性肿瘤细胞系内分离得到外泌体，这些外泌体可以传递1型膜基质金属蛋白酶（membrane-type 1 matrix  metalloprotease，MT1-MMP），MT1-MMP参与基质的溶解和疾病的进展。而细胞间基质的溶解在OC转移中起到重要作用。

       Intracellular communication：磷酸戊糖途径是外泌体调节细胞间交流的主要机制， 因此磷酸戊糖途径中3种关键酶，G6PD、TK、TA1则成为治疗OC的关键靶点。

（五）外泌体与血管生成相关

        肿瘤来源的外泌体对肿瘤的血管生成至关重要。较低级别OC来源的外泌体而言，高级别OC来源的外泌体对肿瘤血管的生成具有更深的影响。CD147是在肿瘤细胞中高度表达的膜分子，通过调节癌旁基质细胞的MMP表达从而参与恶性肿瘤的进展。最近的研究表明， EOC细胞来源的外泌体中含CD147，CD147（+）的囊泡可以诱导人脐静脉内皮细胞的血管生成活性。

（六）外泌体与肿瘤耐药相关

        OC是致死性最高的妇科恶性肿瘤。绝大多数OC患者一开始对首选的铂类联合紫杉醇（ paclitaxel，PTX）的化疗方案敏感，但其中的绝大部分在6-12月内会复发并死于化疗耐药 。

        cancer-related cells：一项研究表明肿瘤相关的脂肪细胞（cancer-associated  adipocytes，CAAs）或纤维母细胞（fibroblasts，CAFs）可以通过分泌外泌体将miR-21运输至周围的肿瘤细胞，继而通过下调直接作用靶点凋亡活化因子1（apoptotic  protease-activating factor 1 ，APAF1）的表达而增加肿瘤细胞对PTX的化疗耐药。外泌 体miR-21可以增强OC细胞的PTX耐药，并且可以降低OC细胞的凋亡。

       cancer cells：在卵巢肿瘤中，miR-21-3P可以诱导顺铂（cisplatin，CIS）耐药，这个过程可能是通过针对NAV3基因起作用。CIS耐药细胞释放的外泌体同样能够增加其它细胞的耐药性。