通用CAR-T持久性不详

近日，Poseida公布了P-BCMA-ALLO1在复发/难治性多发性骨髓瘤(R/RMM)患者中的Ⅰ期临床试验中期数据。

P-BCMA-ALLO1 疗效和安全性 看起来比较 积极，不过，对于 最为关心的 通用 CAR-T 疗效 持久性问题， Poseida仍然 没有给出答案。

P-BCMA-ALLO1 是一款 富含干细胞记忆型T 细胞（TSCM）的 同种异体 BCMA CAR-T疗法，通过将非病毒DNA 修饰系统 PiggyBac® (PB) 将抗BCMA-VH的CAR以及iCas9安全开关引入 T 细胞中，并且 通过Cas CLOVER™位点特异性基因编辑 系 统对 敲 除 了 T CRβ链基因以及 β2微球蛋白基因进行了敲除，以此避免宿主对移植物的免疫反应。

2022年8月， 罗氏与Poseida公司达成合作与许可协议 ，共同开发包含P-BCMA-ALLO1在内的同种异体CAR-T疗法。今年3月和9月， P-BCMA-ALLO1 获得FDA孤儿药认定（ODD）和再生医学先进疗法（RMAT）认定，用于治疗复发难治性多发性骨髓瘤（R/RMM）。

在制备上，Poseida做到了通用CAR-T所声称的优势——大大缩短了病人等待的时间。

截止数据统计时，全部入组患者都接受了P-BCMA-ALLO1治疗，没有患者需要等待，从入组到开始治疗的中位时间为1天。

四个组（ A组、B组、C组，S组 ） 的 总缓解率(ORR) 为54%，11%的患者达到完全缓解(CR)或严格完全缓解(sCR)， 33%的患者达到非常好的部分缓解或更高(VGPR+)。 A组和B组的中位缓解持续时间(DoR)为232天。

Poseida 重点报告了C组（ 23例 ）的数据，ORR达到了91%，其中BCMA-naïve患者的ORR为100%，至少接受过一次BCMA 靶向治疗的 患者的ORR为86%，既往至少接受过一次BCMA靶向或GPRC5D/CD3双抗 治疗患者的ORR为86%，22%达到了CR或sCR，48%达到VGPR+。 数据统计截止时，中位DoR无法估计（ 中位随访时间少于3.5个月 ）。

目前，从这个数据还得不到关于 P-BCMA-ALLO1的 疗效持久性数据。

在通用CAR-T领域，持久性是被重点关注的一个问题， 包括Allogene、CRISPR Therapeutics、Precision Biosciences这些最早布局通用CAR-T的头部企业中， 持久性的挑战 普遍存在。之前，Poseida自己的另外一款通用CAR-T疗法PBCAR0191就已经显示出较弱的持久性，在治疗的6个月时间内就出现了相当比例的复发患者。

C组的中位随访时间不足3.5个月，而要证明P-BCMA-ALLO1的持久性，至少要6-12个月的随访数据。

因此，对于此次P-BCMA-ALLO1所报告的积极临床数据仍然不敢过于乐观。

值得注意的是， P-BCMA-ALLO1的疗效高度依赖环磷酰胺的预处理剂量水平 ，在这次披露的临床数据中，环磷酰胺的预处理剂量高组患者的外周血中的P-BCMA-ALLO1水平远高于环磷酰胺预处理剂量低的组。 C组： 750 mg/m²/天； B组： 1000 mg/ m² /天； S组： 300 mg/ m² /天； A组： 500 mg/ m² /天。

Poseida总裁Kristin Yarema曾对此做出过解释，表示较低的环磷酰胺的剂量水平难以在骨髓和其他组织中清除足够的空间，使得CAR-T疗法产生效果。并且指出300mg/ m² 环磷酰胺的剂量水平在所有CAR-T研发公司使用的剂量谱中处于最低水平。

但是，在去年所公布的临床数据中，接受300mg/m²环磷酰胺预处理组患者就没有一例缓解病例..........

Poseida后续也不可能以300mg/ m² 剂量作为试验方案推进，并且这次公布的分组中，预处理剂量水平明显还加大了。

不过，BCMA-ALLO1中期报告的安全性数据看着还可以，BCMA-ALLO1耐受性良好，大多数不良事件为1级或2级。无剂量限制性毒性，没有3级或更高级别CRS或者ICANS事件。感染发生率为48%。

在持久性方面，相较于自体而言，通用型细胞疗法有着“先天不足”。 虽然通用细胞疗法被吹捧的一大核心诉求是降本，但是如果在降价的同时大幅牺牲了疗效，其被监管 成功 通过率或者被市场认可的程度也将大大降低。