近日，北京化工大学材料学院的徐福建教授/李杨副教授团队与上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院张磊主任合作在《Biomaterials》上发表了题为“Herbal micelles-loaded ROS-responsive hydrogel with immunomodulation and microenvironment reconstruction for promoting diabetic wound healing”的研究论文。
皮肤的伤口愈合包括止血、炎症、增殖和重塑四个阶段，每个阶段都以有序和高效的方式进行，以确保皮肤伤口的有效愈合。当伤口愈合的各个阶段不能正常进行，就会造成慢性伤口，如糖尿病伤口。糖尿病伤口难以愈合的主要原因是伤口环境中的葡萄糖过多导致伤口愈合的炎症阶段失衡，具体表现为高水平的晚期糖化终产物（AGE）导致活性氧簇（ROS）和炎症因子过多，同时巨噬细胞无法从促炎的M1阶段切换到抗炎的M2阶段，导致无法从促炎阶段顺利过渡到伤口愈合过程的下一阶段，最终造成伤口愈合时间延长。因此，有必要开发一种能调节伤口愈合炎症水平的伤口敷料，从而更好地治疗糖尿病伤口。近年来，天然衍生物，尤其是源自植物的天然衍生物，因其疗效好、成本低、容易获得等特点，被广泛用于治疗慢性伤口。小檗碱是中药黄连中的一种草药成分。小檗碱已被证明具有良好的抗炎性和促进伤口愈合的能力，在中国也被用作处方药治疗部分疾病。然而，小檗碱的水溶性较差，限制了其直接给药的疗效，因此需要一种更好的给药方式。胶束是一种两亲性聚合物，可自组装成微胶囊结构改善疏水性药物的水溶性。此外，药物被胶束包裹后，细胞能更好地通过内吞作用吸收药物，从而提高药物的治疗效果。由于商品化的Pluronic F127胶束具有良好的生物相容性和较低的临界胶束浓度，因此我们采用水合膜法将两亲性聚合物 F127制备成胶束包裹小檗碱，提高小檗碱的水溶性和疗效。水凝胶是亲水性聚合物交联而成的具有三维多孔结构的网络凝胶。由于水凝胶具有优异的保湿、吸收渗出物、保护伤口和给药功能，已被用作伤口敷料。近年来，人们根据糖尿病伤口的生理微环境开发了多种响应性水凝胶，实现在伤口处按需释放药物，从而有效利用药物。此外，水凝胶还应具有良好的注射性和自愈性，以满足填充不规则伤口的需要。目前，满足上述需求的水凝胶的构建方案中以环糊精为基础的主-客自组装水凝胶已成为大量研究的主题，并得到了广泛的应用。基于以上所述，课题组设计了一种以透明质酸为骨架的氧化响应性释放小檗碱胶束的水凝胶Ber@CF gel。其中分别接枝二茂铁基团和环糊精基团的透明质酸通过超分子自组装使得水凝胶具有良好的可注射性的同时能够在高ROS的环境中氧化响应释放小檗碱胶束，实现慢性伤口的按需治疗。在糖尿病小鼠伤口动物模型中，该超分子水凝胶可以调节伤口免疫环境并促进组织重塑，促进糖尿病伤口愈合。
方案图. 促进糖尿病伤口愈合的水凝胶Ber@CF gel的构建方式及作用机制。
图1. 超分子水凝胶Ber@CF gel的材料学表征。
图2. 水凝胶Ber@CF gel的生物安全性测试。
图3. 水凝胶Ber@CF gel的抗炎能力表征。
图4. 水凝胶Ber@CF gel促进糖尿病小鼠伤口愈合。
图5. 水凝胶Ber@CF gel降低糖尿病小鼠伤口炎症水平。
图6. 水凝胶Ber@CF gel降低糖尿病小鼠伤口炎症机制探究。
图7. 水凝胶Ber@CF gel提高糖尿病小鼠伤口愈合质量。在本研究中，负载小檗碱胶束的氧化响应性水凝胶Ber@CF gel展现出优异的促进糖尿病伤口愈合的能力。通过胶束包裹小檗碱在提高药物水溶性的同时，小檗碱被细胞内吞摄取和治疗效果得到显著提升。以透明质酸为骨架的接枝二茂铁和环糊精基团的超分子水凝胶具有良好可注射性的同时，能够在糖尿病伤口氧化响应释放小檗碱胶束。实验结果证明Ber@CF gel可以降低伤口处ROS和AGE的水平，同时促进巨噬细胞向M2型转化，降低炎症因子TNF-α的水平并提高抗炎因子IL-10的水平。此外水凝胶可以促进伤口组织胶原沉积，优化胶原类型，提高伤口愈合质量。该研究不仅为难溶性药物的利用提供了解决方案，也为氧化响应递送抗炎药物多方面促进糖尿病伤口愈合提供了研究思路。北京化工大学博士梁晓炀为本论文第一作者，北京化工大学徐福建教授、李杨副教授、上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院张磊主任为本论文共同通讯作者。该研究工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金和北京高校卓越青年科学家计划的资助。
论文链接：
https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2024.123076
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