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Med丨沈琳教授：转化研究驱动肿瘤精准治疗创新与发展

ioncology · 公众号 · · 2025-01-21 18:00

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编者按： 新年伊始， 北京大学肿瘤医院沈琳教授 受邀做客 Med 平台，深度解析了转化研究在肿瘤治疗创新中的核心价值及其具体应用实例，并揭秘了她当前引领的多项前沿研究项目。此外，沈琳教授还深刻剖析了中国创新药物研发所面临的挑战与机遇，并对肿瘤精准治疗的未来发展趋势提出了独到见解。作为兼具科学家、临床医师及团队领导多重身份的她，亦慷慨分享了如何在研究、临床实践及人才培养之间寻求平衡的经验之道。《肿瘤瞭望消化时讯》精心整理此次专访精髓，以供读者品鉴。

沈琳教授

北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任、Ⅰ期临床试验病房主任
历任北京大学肿瘤医院副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长
北京学者
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员
中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会候任主任委员
中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员
中国女医师协会临床肿瘤专业委会主委

能否请您分享一下转化研究的意义及其在肿瘤治疗创新中的作用？

沈琳教授： 转化研究是连接基础研究与临床实践的桥梁，在医学创新中占据核心地位，尤其在肿瘤学领域发挥着至关重要的作用。通过转化研究，基础科学发现能够顺利转化为临床应用，例如近年来免疫疗法的显著成果便是转化研究的直接体现，并通过严谨的临床试验得以验证和推广。

基于临床队列中药物应用后治疗反应的差异性，转化研究技术如分子影像、生物标志物检测、基因检测及多组学分析等，有助于我们深入理解肿瘤的基因、蛋白信息及免疫微环境变化，揭示这些因素与临床疗效及预后的关联。这不仅为设计精准的联合治疗方案提供了依据，还可以帮助我们识别耐药的关键因素，进而发现新的治疗靶点，克服耐药性，加速新药研发进程，最终提升癌症治疗的效果。这一理念在我们探索抗HER2靶向治疗联合PD-1单抗治疗HER2阳性胃癌患者，制定并实施新治疗方案的临床研究中得到了充分验证。

您目前正在主导哪些关键研究？这些研究对肿瘤治疗和患者预后有哪些潜在影响？

沈琳教授： 我首要提及的临床研究是CT041-CG4006研究，该研究聚焦于CAR-T细胞疗法在实体瘤领域的挑战与突破。尽管CAR-T疗法在血液系统恶性肿瘤中取得了显著成效，但在实体瘤中的应用却因其面临的特异性抗原缺乏、肿瘤免疫抑制微环境、肿瘤异质性及CAR-T细胞在实体瘤内的迁移障碍等问题而受到限制。在我们探索胃肠道肿瘤细胞治疗的初期，选定合适的肿瘤相关抗原，并找到能够持续优化CAR-T产品的合作伙伴，成为了至关重要的第一步。我们最初选定了CLDN18.2靶点，并对CAR-T CT041进行了评估，同时开展了临床前研究，以了解CLDN18.2在胃癌、胰腺癌及胆道癌中的分布和临床特征。通过细致分析CLDN18.2高表达胃癌的免疫微环境特性，同时评估了治疗过程中的脱靶效应风险，我们细化了临床研究方案，制定了详尽的风险防控策略，确保了研究的顺利推进并取得了突破性成果。此外，我们还探索了将靶向CLDN18.2 CAR-T疗法纳入胃癌一线及辅助治疗方案的可行性，为解决胃癌腹膜转移这一难题带来了曙光，使靶向CLDN18.2 CAR-T疗法在实体瘤细胞治疗领域脱颖而出。

另一项正在进行中的临床试验是HLX10-006-GCneo，该研究聚焦于斯鲁利单抗在胃癌围手术期的应用。鉴于胃癌一线治疗疗效有限，且多个PD-1单抗联合化疗在PD-L1综合阳性评分（CPS）<5的患者中疗效不佳，因此，与全球针对所有人群的胃癌围手术期治疗临床试验不同，我们选择了特定人群——PD-L1高表达（CPS≥5）的Ⅲ期胃癌患者作为研究对象。考虑到患者术后短期恢复可能较差，对化疗的耐受性也较差，试验组患者仅接受PD-1单抗治疗而未接受术后化疗。目前，该研究已完成患者入组，正处于随访阶段，预计明年将公布首批中期结果。该研究有望成为局部晚期胃癌综合治疗的新标标准。

此外，我们还在开展多项其他重要临床试验。中国食管癌患者占全球疾病负担的一半以上，且术后复发转移率极高，要改变这一现状，术前治疗显得尤为重要。我们设计了术前PD-1联合化疗的治疗策略，旨在降低放疗引发的手术并发症风险，并有望改善临床结局。针对CLDN18.2高表达的胃癌治疗，尽管全球临床试验显示CLDN18.2单抗联合化疗的生存获益有限，但我们的转化研究发现，抗CLDN18.2治疗能够上调PD-L1表达，与PD-1单抗联用可增强胃癌治疗效果。基于此，我们已开展Ⅰ期和Ⅱ期临床试验，并观察到积极趋势。目前，Ⅲ期试验也正在推进中。另外，为解决尚未满足的临床需求，我们也正积极探索克服PD-1耐药的新药，如针对胃癌、胰腺癌、食道癌的CCR8抑制剂、EGFR-HER3-ADC等。这些新药在Ⅰ期和Ⅱ期临床试验中均展现出良好的发展趋势，目前Ⅲ期临床试验正在紧锣密鼓地进行中。

在推动新型抗肿瘤药物在中国获批和上市过程中，您遇到了哪些挑战？您如何应对监管环境，将这些治疗药物带给患者？

沈琳教授： 中国患者巨大的临床需求显著加速了新药临床研究的进程。自2015年起，中国创新药临床试验经历了重大变革，其核心驱动力源自迫切的临床需求，特别是在肿瘤药物开发领域持续发挥推动作用。然而，由于监管标准严格、药物评价人员缺乏，监管机构在面对国际前沿药物的临床研究时显得格外审慎，终身问责制更促使评价人员细致入微，进而延长了审查周期。但值得庆幸的是，这一状况正逐步好转，沟通机制也日益顺畅。我们在临床研究的策划与实施阶段强化了与药品审评中心（CDE）的协作与沟通，同时，一系列新政策正为创新药的临床探索提供更多支持。

新药适应证获批后，各医学委员会及学会便会迅速将其纳入临床实践指南，并对科研人员和临床医师展开培训，指导他们如何在临床中合理应用新药、预防及管理不良反应。医师可依据获批的适应证开具处方，从而提升患者对新药的可及性。当前，我国新药上市后的定价策略倾向于低价，这虽有助于减轻医保负担、缓解患者的即时经济压力，但也在一定程度上抑制了新药研发的积极性，对新药研发的可持续发展构成了挑战。对此，多方呼吁已引起政府相关部门的关注，定价机制有望迎来优化，基本医保与商业保险并行的制度也有望得到推进。

您对肿瘤学临床试验和转化研究的未来发展方向有何看法，特别是在新兴疗法和精准医疗方法的背景下？

沈琳教授： 深入的转化研究是临床研究成功的基石，它不仅是一流药物靶点发现的关键源头，还是制定临床联合治疗策略的根本依据。精准治疗是肿瘤学未来的发展方向，特别是在免疫疗法登上临床舞台后。临床前研究面临着新的挑战，因为动物模型难以全面模拟人体反应。尽管诸如患者来源的异种移植（PDX）、患者来源的类器官（PDO）及患者来源的肿瘤芯片（PTC）等新型模型相较于传统的细胞系和细胞来源的异种移植（CDX）有了显著进步，但深入理解人体治疗过程中的动态变化对于揭示耐药机制并寻求克服之道至关重要。多组学技术和人工智能（AI）等尖端科研方法极大地推动了转化研究的发展。尽管如此，我们对肿瘤进化的认知仍较为有限。因此，必须加大对临床转化研究的投入，加速新药、新方案及新技术的临床应用步伐。这些新兴疗法有望打破传统局限，克服现有药物研发的障碍，成为未来应对癌症治疗挑战最具潜力的方向。

作为一名科学家、临床医生和团队负责人，您是如何平衡研究、临床实践和人才培养方面的角色，以推动中国的癌症研究？

Med丨沈琳教授：转化研究驱动肿瘤精准治疗创新与发展

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