南京大学程旭课题组Nat. Commun.: “水表面张力诱导的选择性”聚集驱动的电合成C-C交叉偶联

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第一作者：李梦帆

通讯作者：程旭

通讯单位：南京大学化学化工学院江苏省先进有机材料重点实验室

论文DOI： https://doi.org/10.1038/s41467-024-52042-w

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电化学有机合成通常在有机介质中进行，溶剂和相关的配套电解质对电合成的绿色属性有负面影响。本研究以100%的水为溶剂，实现了水张力诱导下不饱和化合物聚集驱动的电化学自由基交叉偶联。研究发现电极上底物的聚集限制了自由基中间体并阻止了副反应，从而提供了一种除了其固有性质之外调节自由基反应的方法。该反应的产率高达90%，几乎具有定量的化学选择性。纯水系统通过冷过滤获得产品，溶剂反复循环。特别是反应中产生的自由基种由于处于聚集态的受限环境，其寿命明显增加。产品与介质使用冷却和过滤容易分离，进一步增强该方案的绿色属性。

背景介绍

聚集驱动效应已被广泛研究用于建筑光学材料和生物材料。通常，在水介质中，疏水化合物的聚集会导致不同的光性质。然而，在电化学有机合成中，聚集并不是一个有用的现象。由于传质通常是反应过程中的一个关键因素，而有机溶剂是最常用的介质，用于生产均相溶液。因此，水作为反应溶剂则需要有机助溶剂或表面活性剂来防止有机底物聚集。而这种胶束体系在水介质中已被确立为一种高效的电化学合成策略。在缺乏相转移试剂的情况下，疏水化合物由于其不混溶性而聚集，从而形成多相体系并妨碍了有效的传质。因此，纯水电化学有机合成的研究是有限的，并且在电有机合成中忽略了聚集驱动效应。

本文亮点

1. 该反应设计使用纯水作为溶剂，采用水上催化策略，聚集为自由基中间体提供了一个有限的空间，可以调节自由基的反应性超出其固有动力学，为自由基交叉偶联提高了选择性。

2. 聚集诱导的起始物质在电极保持浓缩，更快速地得失电子，有利于反应转化。

3. 水作为反应溶剂，利用水的还原或氧化，作为配对的电极发生析氢或析氧反应，避免外部氧化剂或还原剂的使用。这些因素可以提高化学选择性，减少能量输入，并实现快速转换。因此我们报道了在纯水中聚集诱导的不饱和化合物之间，利用电化学条件构建不同的C-C键的反应研究。

图文解析

图1 水介质中聚集驱动的电化学合成概述

对有机溶剂中的电化学反应和由水张力驱动的电极上底物聚集比较。在均相溶液中，电极处的底物浓度有限，并随着反应的进行而降低（图1a）。石墨毡（约0.2 m ³ /g）是具有较大表面积/重量比的电极，为有机底物的聚集提供了亲脂空间，否则有机底物将悬浮在水中。电极和聚集的衬底之间的电子转移被促进（图1b）。如果另一种水溶性反应物与还原的底物形成键，则产物将具有更好的溶解度并扩散到水介质中，从而为底物留下空位。该反应设计使用纯水作为溶剂，采用水上催化策略，具有明显的优势：提高化学选择性，减少能量输入，并实现快速转换（图1c）。

图2 不同反应参数下产物产率的 ¹ H NMR分析

我们采用对氟苯甲醛 1a 和丙烯腈 2a 的反应来比较水驱动聚集和在有机溶剂的均相体系得出的结论(图2)。水是实现所需转化的最佳介质（图2a），有机溶剂均未展现良好的反应性。此外，水对于高转化率和化学选择性是必不可少的（图2b）。当量的表面活性剂也会显著降低转化率（图2c）。石墨毡为聚集提供了足够的界面，比金属和其他碳材料的效果要好（图2d）。

图3 水介质的聚集效应的实验研究

实验结果显示了聚集的实质性影响，标准条件下石墨阴极在水相、MeCN中 1a 的聚集状态（图3a-c）。不同溶剂下 1a 在溶剂和电极聚集的质量分布（图3d）。水介质中电极上的聚集在底物 1a 、 2a 以及产物 3a 的质量分布（图3e）。以水为溶剂反应时，石墨毡阳极和阴极上 1a 在水和电极上的质量分布（图3f）。不同溶剂下 1a 的CV分析（图3g）以及底物 1a 、 2a 的循环伏安曲线（图3h）。控制阴极电位下 1a 和 2a 的反应（图3i）以及反应混合物中捕获自由基（图3j）的动态过程，证明可能是双底物还原偶联。由高度稀释的 1a 均相水溶液未生成目标产物（图3k）。底物 1b 的反应涉及双反应位点（图3l）。动力学实验包括： 1a 浓度对产率 3a 的影响（图3m），电流密度对 1a 转换的影响（图3n）， 2a 浓度对 1a 和 2a 转换的影响（图3o），以及在不同溶剂中的转化和化学反应选择性（图3p）。

图4 聚集底物反应可能的机理

因此提出可能的机理：在阴极处发生双电子还原途径（图4a），或者一个电子还原路径在阴极发生两次（图4b）。阳极则发生析氧反应，氧气作为唯一的副产物和理论原子经济性>82%（图4c）。

图5 电化学C-C键构建的底物适用范围

各种芳香醛与所需的丙烯腈交叉偶联，生成 3a-3al 收率相当高。呋喃、吡啶和二茂铁基耐受性良好。芳基酮类也适用于该反应方案，以较好的收率合成了 3s-3am 。以Cp ₂ TiCl ₂ 为催化剂，通过改进的工艺得到孕酮的 3an 产物。作为延伸， 1a 与甲基丙烯腈和丙烯酸丁酯在标准条件下分别反应得到相应的产物 3ao 和 3ap。 与在湿有机溶剂中容易水解相比，亚胺底物在该条件下以51%的分离收率获得 3aq 。以喹啉和 2a 为原料，以32%的收率制备了四氢喹啉 3as 。4-氰基吡啶以70%的收率转化为化合物 3at （图5）。

图6 聚集驱动电化学的其他应用

在克级放大实验中，以70%分离产率下得到 3a （图6a）。通过冷却反应混合物通过过滤将有机产物从水中分离（图6b）。经过三次水介质循环后， 3a 的产率保持较高，不涉及有机溶剂提取。形式浓度为1M生成 3c ，产率71%（图6c）。产品 3au （替格瑞洛的中间体，先前需要三步路线）仅需一步合成，收率为66%（图6d）。以化合物 3ao 为基础合成内皮素拮抗剂 4 ，总产率为52%（图6e）。在酸性水溶液中氧化4-甲氧基甲苯，无需后处理和分离，添加NaOH调节pH值，串联过程获得产物 3d （图6f）。

总结与展望

总之，我们证明了电合成过程中的聚集效应。水和石墨毡表面的张力构成了一种推拉组合。在该反应中，底物和难溶性自由基中间体通过聚集被限制，为具有良好溶解度的自由基提供了交叉偶联的机会。聚集的另一个显著优点是在高转换时看到的高化学选择性，因为电极处的局部高浓度保持不变。该反应揭示了一个电化学有机合成的模型，包括传质、化学选择性和反应设计。

文献信息

Li Mengfan., Cheng Xu. Aggregation-induced C–C bond formation on an electrode driven by the surface tension of water. Nature Communications, 2024, 15, 7540.

课题组介绍

课题组主页https://hysz.nju.edu.cn/chengxu_cn/main.psp

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