继续开发DR5

闲谈Immunology · 公众号 · · 2025-02-12 08:16

正文

TRAIL 是肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TNF-related apoptosis-inducing ligand），是一种属于肿瘤坏死因子（TNF）家族的细胞因子，在免疫系统中发挥重要作用，特别是在诱导肿瘤细胞凋亡方面具有潜在的治疗应用价值。 TRAILR1（DR4）和 TRAILR2（DR5）是TRAIL发挥作用的主要受体。

TRAIL 受体与功能

TRAILR1（DR4）和 TRAILR2（DR5）：这两种受体是 TRAIL 的主要死亡受体，它们含有细胞内死亡结构域（DD）。当与 TRAIL 结合后，能够通过死亡结构域招募并激活一系列凋亡相关蛋白，如 FADD（Fas 相关死亡结构域蛋白）和 caspase - 8，进而启动细胞内的凋亡信号级联反应，最终导致细胞凋亡。它们在多种肿瘤细胞表面过表达，这使得它们成为癌症治疗中诱导肿瘤细胞凋亡的重要靶点。
TRAILR3（DcR1）和 TRAILR4（DcR2）：这两种受体属于诱骗受体，它们虽然能够与 TRAIL 结合，但缺乏完整的死亡结构域或其死亡结构域功能不全。因此，它们与 TRAIL 结合后通常不会引发凋亡信号，反而可能通过竞争性结合 TRAIL，阻止 TRAIL 与死亡受体 TRAILR1 和 TRAILR2 的结合，从而起到抑制凋亡的作用。在正常组织和某些肿瘤组织中，诱骗受体的表达水平可能影响细胞对 TRAIL 诱导凋亡的敏感性。

TRAIL 受体开发及一些问题

由于 TRAILR1 和 TRAILR2 在肿瘤细胞中的过表达以及它们在凋亡信号传导中的关键作用，激活这些受体成为一种潜在的癌症治疗策略。

许多研究致力于开发针对 TRAILR2 的激动剂，例如四价纳米抗体 TAS266、六聚体 DR5/DR5（Gen1029）、六价 Fc 融合蛋白 eftozanermin alpha（原名 ABBV - 621）、四价单克隆抗体 INBRX - 109 以及免疫球蛋白。旨在通过增强 TRAILR2 的信号传导，选择性地诱导肿瘤细胞凋亡，同时尽量减少对正常细胞的影响。

尽管 TAS266 和 eftozanermin 在临床前模型中显示出优异的疗效，但药物诱导的肝脏不良反应。Gen1029 诱导的肝毒性导致了一项 I 期临床试验（NCT03576131）的提前终止。然而，最近开发的多价 TRAILR2 激动剂 INBRX - 109（试验编号：NCT04950075）和 aplitabart（试验编号：NCT04553692）在 I 期临床试验中在安全性和疗效方面显示出了潜力，尽管其在确定的治疗有效剂量下的临床安全性仍需进一步研究。

一个新型DR5抗体

1. 抗体结构及作用机制

TR2/CDH3 BAB（一种人源 TRAILR2/CDH3 双特异性抗体）

TR2/CDH3 BAB依赖于细胞表面蛋白 CDH3，其作为 TRAILR2 超聚体形成的锚定物。

CDH3（Cadherin - 3），也称为 P - 钙黏蛋白（P - cadherin），是一种在细胞黏附和细胞间通讯中发挥重要作用的钙黏蛋白家族成员，在癌症研究领域具有重要意义。 CDH3 通过介导细胞间的钙依赖性黏附作用，参与维持组织结构的完整性和细胞极性。它在胚胎发育、组织形态发生和细胞分化过程中起着关键作用，确保细胞正确定位和组织有序构建。

在多种实体肿瘤中，CDH3 的表达水平发生改变。在许多癌症类型中，如胰腺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌和头颈部鳞状细胞癌等，CDH3 呈现高表达状态，且其表达水平与肿瘤的进展、转移和不良预后密切相关。在胰腺癌中，CDH3 不仅在肿瘤细胞中大量表达，而且其质膜表达在从良性胰腺上皮内瘤变（PanIN）到恶性胰腺导管腺癌（PDAC）的癌变过程中逐渐增加，这表明 CDH3 可能参与了胰腺癌细胞的侵袭和转移过程。

2. 小鼠模型抗肿瘤效果

结果

与溶剂组动物相比，每两周（Q14D）腹腔注射 TR2/CDH3 BAB 在第 29 天产生了强大的抗肿瘤活性（图 a、b）。0.3mg/kg 剂量可实现疾病稳定，1mg/kg TR2/CDH3 BAB 剂量可使肿瘤消退（图 a）。在动物接受 1mg/kg 以及 0.3mg/kg TR2/CDH3 BAB 治疗 24 小时后，通过免疫荧光染色评估发现，肿瘤组织中 caspase 3/7（Caspase - Glo®）活性升高，显示裂解型 caspase 3/8 的肿瘤细胞百分比增加（图c、d），不过 0.3mg/kg 剂量组的变化幅度较低。

为了更广泛地了解 TR2/CDH3 BAB 在这种癌症类型中的疗效，用 1mg/kg TR2/CDH3 BAB 处理了 12 个 TRAILR2/CDH3 mRNA 阳性的 PDX 模型，每个模型均源自不同的胰腺导管腺癌患者。在该队列中，8 例观察到抗肿瘤活性（定义为肿瘤生长抑制率（TGI）高于 50%），而 4 个 PDX 模型对治疗不敏感（图 e）。三个胰腺导管腺癌 PDX 模型（PATX106、PATX141 和 PATX153）显示肿瘤消退，一个模型（PATX107）实现了疾病稳定（图 f）。

为了将观察到的 TR2/CDH3 BAB 疗效的异质性与胰腺导管腺癌 PDX 研究肿瘤中 TRAILR2/CDH3 mRNA 双阳性癌细胞的百分比相关联，利用 RNAscope™原位杂交（ISH）技术进行了多重核酸原位杂交（ISH）。在显示两种标志物共表达细胞比例相对较高的肿瘤中，TR2/CDH3 BAB 疗效有更好的趋势（Pearson 相关系数 r = 0.54，P 值 = 0.084）（图g）。

总之，这些数据表明，TR2/CDH3 BAB 在体内治疗胰腺导管腺癌时可产生肿瘤生长抑制（tumor growth inhibition），在一部分 PDX 模型中出现肿瘤消退。

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