DSMB | 如何制定临床试验数据与安全监察委员会章程

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本期导读：

我国的随机对照临床试验中越来越多设立数据和安全监察委员会(DSMB)，但在组织和操作过程中缺少具体的法规指导和支持。本文结合国际指南、文献、实践经验，设计数据和安全监察委员会章程，内容包括： 简介、专家组成、责职、会议纪要、递交给DSMB的报告、DSMB建议及文件存档 等，并提供模板文件供业界参考。

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Key words：Clinical trial／Governing board／Constitution and bylaws

为了保证临床试验的完整性和保护受试者的权利和健康，通常以下研究需要设立 数据与安全监察委员会(Data and Safety Monitoring Board，DSMB)：研究目的为挽救生命，预防严重疾病进展或减少主要危害公共健康事件(如心血管事件及癌症复发)；设计复杂的长期研究；创新性或高风险干预措施的早期研究 。

DSMB在申办方授权下建立与行使责权，是一个 独立的顾问团体 ，以维护研究的科学性与伦理性，负责研究期间的数据评价。目前国内已经有很多随机对照临床试验设立了DSMB，但在组织和操作过程中缺少具体的法规指导和支持， DSMB章程撰写过于简单抽象，流于形式，给DSMB执行任务带来困惑。我们结合国际指南、文献和我们的实践经验，设计DSMB章程模板，为业界建立DSMB和撰写章程提供参考。

设计依据

根据世界卫生组织(WHO)发布的 《数据与安全监察委员会的建立及其职能的操作指南》 ，美国食品和药物管理局(FDA)发布的 《临床试验数据与安全监察委员会的建立与工作的技术指导原则》 以及欧盟发布的 《数据监察委员会工作指南》 进行设计。

设计和使用说明

我们制作模板初衷是为了使撰写DSMB章程过程简化，DSMB执行过程有章可循。DSMB模板包括建议的排版结构和文本内容，需要修改的部分用 “< >” 表示。利用模板生成新的章程时，确保所有需要更新的内容替换为研究的具体信息，说明性文字已删去。

一般格式

由于版面限制，封面页、申办方批准页、DSMB成员签名页和目录页不详细列出，仅做说明。 封面内容包括：文件名[数据与安全监察委员会(DSMB)章程]、方案名、申办方、临床试验注册号、方案号(如果DSMB同时负责多个试验不必列出注册号及方案号)、申办方代表及其联系方式、章程发布的版本、日期及保密原则。申办方批准页列出方案名称、申办方审核并批准申明、申办方代表的名字及职务(打印或印刷体)、签名及日期。DSMB成员签名页需包括成员名、单位、角色(主席、秘书、成员)、投票权、职务、电话、传真、E-mail、DSMB版本号及日期、声明(我已经审核并同意该DSMB章程的内容。作为DSMB的成员，我理解我的角色应承担的责任，我与该研究没有利益冲突)、签名及日期。 由于委员们地理位置不同，建议 每个成员一份签名页 ，由申办方收集。

章程的正文部分页眉为DSMB章程及简短的方案名，页脚注明页码、版本号及日期。 目录根据文本内容自动更新。

DSMB章程主要内容

1 简介

对方案进行简要介绍，包括 研究目的、研究干预的组别、试验设计的流程图， 并简要总结DSMB的章程目的和内容 。

2 DSMB组成

描述DSMB的 成员数(包括DSMB主席)，列出各专家的名字、职务和研究领域(例如：心胸外科、流行病学、临床试验方法学、生物统计)及其联系方式，这部分内容也可以作为一个单独的动态文件列出，包括主席和成员名单(当仅成员名单更新时，章程不需要更新)，由申办方负责更新此文件 。章程中这部分内容仅需写到“参见DSMB成员名单文件”。 DSMB均由相关专业的临床专家、生物统计学家、临床试验专家、医学伦理学专家、毒理学专家、流行病学专家 等组成。DSMB成员数建议为 3~6人 为宜，如果是奇数对投票有益。需要有 不同领域专家，DSMB成员至少包括一位相关专业临床专家和一位统计专家 。另需要规定法定人数要求，关于成员缺席会议的处理，成员任期。任命DSMB主席的要求： 应有既往参加过DSMB的经验，兼有统计和临床方面的知识 ，可以总结和促进大家的讨论。

3 DSMB的独立性

DSMB成员独立性对于他们做出公正无偏倚的判断至关重要。保证DSMB的成员的 独立性措施包括：审查成员的利益关系；要求成员签署无利益冲突和保密声明；规定申办方及研究者均不得成为DSMB成员 。由申办方负责审查与决定DSMB成员是否与监察的研究有利益关系，且在每次DSMB会议开始时，查询DSMB成员利益关系是否发生了改变。

4 研究各方职责

在DSMB章程中事先 规定申办方、研究者、统计师、DSMB成员的职权范围 。首先简要概括DSMB的 目的 ，然后详述DSMB的具体 责权范围，如何开展工作，包括DSMB成员内部的分工(如主持总结会议、会议纪要记录，文件存档、负责与申办方沟通建议等具体负责人与应该完成时间) 。明确DSMB仅对监察的试验提出建议，而无决定权。

申办方需要选择DSMB成员，协调DSMB与研究其他团队间的联系，承担DSMB的费用，与研究者沟通与决定是否执行DSMB建议等。

关于执行揭盲的 分组中期分析报告撰写人 有两种选择，药政管理当局倾向于由独立统计师担任，但 独立统计师 由于事先未参加研究，可能不能全面理解试验，从而很好地完成报告的要求，实际操作中更多的倾向是由 试验的统计师 担任，由于他们可以更好的理解试验，执行任务，试验统计师可以参加闭门会议，但没有表决权，且需要对盲态的中期报告保密。

5 DSMB会议

由于试验的复杂性、风险、周期各异，所以DSMB会议的召开频率也不同。大部分DSMB会规定召开会议间隔的最小频率，一般为 每年一次或半年一次 ，也可以 基于方案规定的中期分析时间、受试者完成的比例 召开会议，如：10%、25%、50%的受试者完成试验。面对面的现场会议或电话会议均可以，但现场会议更便于交流，尤其首次会议或有重要议题需要讨论时有必要召开现场会议。当DSMB成员参加现场会议有困难时，可以考虑电话连线参会。在研究开始前，建议召开启动会议，方便成员间相互熟悉，讨论试验的方案等。会议形式一般采用复合形式，包括 公开会议和闭门会议 两种，分别讨论不分组的报告和有分组信息的报告。章程需要事先规定两种形式会议的参会人员。

6 交流与沟通

交流与沟通在DSMB成员和申办方、研究者之间尤为重要，需要事先规定由谁在何时提交哪些报告给DSMB成员。每次会议前，详细的会议议程应发送给参会人员。DSMB公开会议和闭门会议的会议纪要分别记录并在1周内发给参会人员审阅。主席批准DSMB建议并在会议后的7个工作日内将其转发给申办方，如果通过表决得出建议，应将投否决票的少数人的意见列出。申办方将与主要研究者协商审阅、讨论并处理所有建议。

DSMB章程模板

1 简介

本研究设立数据和DSMB对临床试验过程、安全性数据和的进展情况进行独立监察，并提出建议。DSMB由相关专业领域的成员组 成，对正在进行的临床试验累积数据进行定期评估，包括已参加的受试者或将要被招募进试验的受试者的安全性，研究实施情况、科学性和研究数据的完整性。本章程概述DSMB成员角色和责任，同时也是DSMB标准操作程序(SOP)。

2 DSMB组成

DSMB由<5>人组成(包括DSMB主席)。DSMB的成员名单见附件。DSMB成员任期。

法定人数要求：当参会人数不足<3>人，不能召开DSMB会议，除非DSMB主席和申办方事先达成共识：同意缺席审核会议材料，并将书面意见反馈给主席。在某些情况下，也会要求委员单独提交独立的电子或纸质的审核意见。

如果某位成员缺席了一次会议，DSMB主席需要和他/她确认是否可以参加后续会议；如果该成员错过第二次会议，主席需要和缺席者联系他是否适合继续作为DSMB成员；如果第 三次缺席会议，则需要退出DSMB ，由申办方重新任命新DSMB成员。

DSMB成员需支持正在监察的临床试验目的和方法，如果不认同研究方法应该向申办方说明，不接受邀请。

3 DSMB的独立性

DSMB成员不受其他因素影响，需要始终将维护受试者的安全和研究的完整 性放在首位，从而做出判断。任何与研究药物、器械或程序有经济和知识产权或其他利益关系人员不能够成为DSMB成员，参与该项目的评价。独立性是最重要的，以确保DSMB成员是客观的，能够对研究安全性和有效性数据进行公正的评估。以下措施将确保DSMB的独立性：

1) DSMB成员不受目前正在监察的项目的任一研究者的监督，申办者、研究者不能作为正在研究项目的DSMB成员。

2) DSMB成员和试验结果无直接利益关系，与监察的项目的研究成果也无经济或知识产权利益。

3) DSMB成员必须公开他们与制药公司、生物技术公司、以及合同研究组织经济利益关系和顾问关系(直接或间接)。

4) DSMB成员需签署保密协议，保密内容涉及干预措施、方案、会议审议的详细情况、实施情况、有关研究受试者的信息及相关事宜。

5) 方案设计团队成员可以参加DSMB审核方案公开会议，但不能参加审核方案的闭门会议。

申办方负责决定DSMB成员公开的利益或顾问关系是否对他们判断的客观性有重大影响。如果DSMB成员与制药公司、生物技术公司或合同研究组织有任何利益与顾问关系的变化，都应该向DSMB主席和申办方汇报。DSMB会议纪要应记录潜在的利益冲突和讨论结果(例如，取消成员投票权、回避讨论)。与监察项目存在潜在或显著的利益冲突的安全监察委员会成员，必须从DSMB辞职。在每次DSMB会议开始时，查询DSMB成员利益关系是否发生了改变。

4 DSMB的职责

4.1 目标

DSMB的主要 目的是监察治疗干预的数据 ，保证临床试验的安全性、有效性和完整性。此外，DSMB将评估受试者招募的进度，并向申办方提出建议，是按原计划继续，修改方案后继续或是终止或暂停某一或全部组别的试验。

4.2 一般职责

DSMB的一般职责:

1) 审阅研究方案、知情同意书、统计分析计划、中期分析计划等文件。

2) 对正在进行的临床试验累积数据进行安全性评估，以确保受试者的安全。

3) (如果合适)。

4) 监察研究执行情况，包括总体及各中心的入组、方案违背和脱落情况，基线特征。

5) 监察数据的准确性、完整性和及时性。

6) 监察研究者和受试者对方案的依从性。

7) 审核DSMB的所有相关文件。

8) 研究各中心对事件的评价的一致性。

9) 重要预后变量各组间的均衡情况。

10) 重要亚组的入组情况。

11) 在试验进行过程中，考虑外部信息对研究的影响：如相关其他研究的结果发表或治疗进展可能对受试者的安全或研究的伦理产生影响(DSMB成员不负责收集这些信息，由申办方、研究者提供)。

12) 仅有DSMB成员可以审核非盲态的临床数据，参加非盲态数据的闭门会议讨论。

13) 向申办方提出继续、修改、暂停或终止研究的建议。

14) 对临床试验数据和DSMB的讨论情况保密。

4.3 DSMB主席职责

1) 具有表决权。

2) 组织会议，协助计划议程，确保会议纪要和建议等文件妥善存档。

3) 总结和促进讨论，在投票有分歧时，做最后的表决。

4) DSMB的主要联络人。

5) 审核和批准DSMB章程。

6) 确保DSMB投票程序排除了与研究相关的管理人员。

7) 与申办方和项目团队成员讨论DSMB建议。

4.4 申办方责任

以下为申办方的责任：

1) 选择批准DSMB主席和成员。

2) 审核和批准DSMB章程。

3) 审核并执行DSMB建议(如果合适)。

4) 申办方工作人员可出席公开会议，如：项目负责人、研究者以及其他相关工作人员。所有申办方与会者仅作为观察员参加，项目负责人可以就项目内容和政府监管事宜发表评论。

5) 和研究者或相关人员沟通DSMB建议，必要时通知监管当局以及其他机构。

6) 审核利益冲突相关信息，并有权对发现的利益冲突采取措施。

7) 征询并安排DSMB电话会议(或申办方指派)。

8) 发送相关资料给DSMB成员(或申办方指派)。