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《
Metabolism
》拿下IF10.8
的研究论文，其大量数据分析及对病症的深入研究都是非常独到的，快来一起了解下吧~
1.大量数据支撑：
汇总使用英国生物银行(UK Biobank)参与者数据、Genotype-Tissue Expression(GTEx)项目eQTLs数据以及大量GWAS数据，数据量丰富结果更加可靠有说服力。
2.巧妙地MR分析方法：
采用MR分析对潜在药物靶标基因进行研究，巧妙地揭示了研究基因与肌肉质量和功能之间的显著关联。
3.实验流程严谨有逻辑：
不仅在进行MR分析，还通过在不同的欧洲人群队列中进行复制分析，以及在老年肌肉减少症模型小鼠中进行体内验证实验，对MR结果进行了多层次的验证。
（PS：孟德尔随机化目前仍然是适合临床发文的需要，同时创新思路更加重要，与别人打出差异化才能快速发文！干湿结合就更棒啦！如果你没有思路且搞不定分析可以找馆长哦，我可是专业的，让你少走弯路~！）
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题目：确定肌肉减少症相关性状的遗传决定因素：可用药基因的孟德尔随机化研究
杂志：Metabolism
影响因子：IF=10.8
发表时间：2024年8月
后台回复“
666
”获取原文献，编号241014
研究背景
骨骼肌减少症，其特征是肌肉质量进行性减少和功能丧失，尤其影响老年人，并导致跌倒和死亡等严重后果。尽管它很普遍，但缺乏针对肌肉减少症的靶向药物治疗，生活方式干预是主要治疗方案。利用大样本全基因组关联研究（GWAS）数据对于具有成本效益的药物发现至关重要。
数据来源
本研究的数据来源主要包括三部分：1.英国生物银行(UK Biobank)
450,243名欧洲血统参与者
的数据，用于评估肌肉质量和功能；2.Genotype-Tissue Expression (GTEx)项目提供的
15,944个潜在药物靶标基因的eQTLs
数据；3.IEU GWAS的
461,026名和461,089名参与者
的左右手握力GWAS数据。
研究思路
本研究利用MR分析，结合来自UK Biobank的大规模基因组关联研究（GWAS）数据，探究了15,944个潜在药物靶标基因与肌肉质量和功能之间的因果关系。然后通过敏感性分析和共定位分析验证MR结果的稳健性，然后扩展到其他欧洲人群队列进行验证，最后通过体内实验对选定的基因进行定量验证，以确定它们与肌肉质量和功能的因果关联。
研究结果
1.
多SNP基因的孟德尔随机化分析
对参与者数据进行MR分析，以多个SNP作为工具变量，允许更全面地阐明肌少症相关性状的遗传基础。只考虑在IVW和加权中位数方法中显示p值低于6×10
6
的基因，确保了它们与所选结果因果关系的可靠性。共鉴定出70个显著且可靠地影响ALM的基因，62个影响FFM的基因，以及9个影响握力的基因。考虑到肌肉减少症的严重程度包括肌肉质量和肌肉力量，特别关注
BORCS7、PM20D1、NUCKS1和UQCC1四个特定基因
，它们与所有四种结果都表现出显著的因果关系(图2)。
图2
孟德尔随机化结果的曼哈顿图
结果揭示四种基因对肌肉质量和功能的影响有关。
BORCS7和UQCC1的表达水平与这四种结果的有害影响相关，而PM20D1和NUCKS1基因则与它们呈正相关
。值得注意的是，在这四个基因中，UQCC1表达水平的变化对肌肉质量和力量的影响最为显著和不利（图3，表1）。这一发现强调了UQCC1作为维持肌肉稳态的有希望的候选基因的潜在意义。
图3 孟德尔随机化结果显示，四个基因的表达水平与肌肉质量和力量有关
表 1 四种基因的表达水平与肌少症严重程度相关的孟德尔随机化结果
2.单性状共定位分析
为了阐明影响暴露变量的遗传变异是否也通过共享的生物学机制对结果变量产生因果影响，对MR证据的四个基因进行了单性状共定位分析对肌肉质量和功能的因果影响。结果显示UQCC1表现出强劲影响与结果变量(图4、表2)。这些结果强烈表明存在一个共同的遗传机制，突显UQCC1关键作用肌肉质量和功能的各个方面。然而，在与左HGS共定位分析中，PM20D1的PP
⋅
H4降低了约50%。这一结果促使进一步探索PM20D1表达水平与肌肉功能之间的真正关联。
图4 rs6088765在UQCC1区域表达的区域关联图
表2 可用药基因表达对肌少症严重程度的共定位分析结果
3.其他欧洲血统队列的复制分析
为了解决MR发现的稳健性和普遍性，使用来自其他欧洲人群队列的GWAS数据，对四个感兴趣的基因BORCS7、PM20D1、NUCKS1和UQCC1进行了复制MR分析。复制MR分析一致地证实了这四个基因与HGS之间存在显著的因果关系(表3)。
PM20D1和NUCKS1基因表达水平的增加对GWAS结果（低握力）产生了负面影响，表明有能力防止低握力。
表3 HGS可用药基因表达的复制分析结果
4.体内验证
通过老龄肌少症模型小鼠验证上述MR结果，为确定老年小鼠肌肉萎缩的表现，测量了TA和GA肌纤维的横截面积（CSA），24月龄小鼠的肌纤维尺寸明显减小（图5A和B）。此外，在老年小鼠中，TA和GA中BORCS7和UQCC1的表达水平显著升高，PM20D1和NUCKS1蛋白的表达水平也随之下降（图5C和D）。在转录水平上也检测到一致的表达模式（图5E）。这些发现与MR分析结果一致，因此假设
PM20D1和NUCKS1可能是肌肉维持的积极调节因子，BORCS7和UQCC1是肌肉退化和肌肉减少症进展的关键因素。
图5 假定的因果药物基因的体内验证
文章小结
本研究通过大规模的孟德尔随机化（MR）分析，对多个潜在的药物靶标基因进行研究，揭示了与肌肉质量和功能相关的四个关键基因。通过进一步的MR分析，明确了这些基因与肌肉减少症之间的显著因果关联。研究采用TWAS和MR方法不仅识别了基因表达变异，还弥补了以往研究的不足。这些发现为肌肉减少症的遗传基础提供了见解，为这些基因成为减轻这种衰弱性疾病的有希望的药物靶点铺平了道路。
（
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