山东大学喜迎蛇年首篇Cell

小木虫 · 公众号 · · 2025-01-30 12:02

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雄激素，如5a-二氢睾酮(5a-DHT)，通过结合核雄激素受体(ARs)和潜在的未知膜受体来调节许多功能。

2025年1月29日，山东大学孙金鹏、易凡、肖鹏、于晓、德国莱比锡大学Ines Liebscher共同通讯在Cell在线发表题为“Identification, structure, and agonist design of an androgen membrane receptor”的研究论文，该研究报道了雄激素5a-DHT激活肌肉细胞中的膜受体GPR133，从而增加细胞内环磷酸腺苷(c AMP)水平并增强肌肉力量。

对GPR133-Gs与5a-DHT或其衍生物甲羟孕酮(MET)复合物的进一步冷冻电镜(cryo-EM)结构分析揭示了雄激素识别的结构基础。值得注意的是，分别识别疏水性类固醇核心和极性基团的“Φ(F/L)2.64-F3.40-W6.53”和“F7.42××N/D7.46”基序在粘附GPCRs(aGPCRs)中很常见，这表明许多aGPCRs可能识别不同的类固醇激素。最后，我们利用计算机筛选方法确定了一种小分子AP503，它激活GPR133，并将有益的肌肉增强效果与AR介导的副作用分开。因此，GPR133代表一种有助于正常雄激素生理学的雄激素膜受体，具有重要的治疗潜力。

5α-二氢睾酮(5α-DHT)是雄激素中最有效的激素，对于男性青春期骨骼和肌肉的功能以及第二性征的发育至关重要。作为骨骼和肌肉形成的驱动因素，5α-DHT增加骨矿物质密度并促进骨骼肌生长以增加肌肉力量。此外，5α-DHT在调节能量代谢和认知效应等生理过程中发挥着重要作用。雄激素主要通过与核雄激素受体(AR)结合来发挥作用。

除了通过直接激活AR来调节基因转录外，5α-DHT还可在数秒至数分钟内引发急性生物反应，如调节肌肉力量和引发巨噬细胞中的Ca2+信号。值得注意的是，5α-DHT诱导快速雄性大鼠生长板软骨细胞中的蛋白激酶C (PKC)和PLA2激活。这些效应对AR或转录抑制剂不敏感，但受到G蛋白抑制剂的影响，这表明5α-DHT可能与GPCRs相互作用。然而，仍然缺乏5α-DHT与GPCRs结合的直接证据。

机理模式图（图源自Cell）

在这里，研究人员确定5α-DHT激活GPR133并有助于增加肌肉力量。研究人员解决了GPR133Gs复合物与5α-DHT或MET结合的冷冻电子显微镜(cryo-EM)结构，揭示了这两种类固醇激素与GPR133的结合模式。进一步确定AP503是一种合成的GPR133激动剂，它增加肌肉力量，改善前列腺中雄激素的副作用。总之，该研究筛选鉴定了雄激素5α-DHT的膜受体GPR133/ADGRD1，阐明了其在骨骼肌中的调控作用及分子机制，并发展了特异性GPR133的小分子配体，为雄激素替代药物的创新研发提供了理论依据，同时也为抗衰老相关研究提供了新的思路。

参考消息：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00035-

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