免疫疗法虽好，但用的时候还是注意下内分泌吧

免疫检查点抑制剂近年来已被广泛研究用于实体瘤治疗，尤其是肺癌。尽管在生存期内观察到优势，但也发现到新的毒性，如内分泌病。最常见的是甲状腺功能障碍，垂体炎和肾上腺功能不全。在用CTLA4抗体患者中观察到了糖尿病和低水平的睾丸激素，但迄今尚未报道PD-1抗体和PD-L1抗体的数据。

对于用程序性细胞死亡途径抑制剂（PD抑制剂）进行免疫治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的患者来说，可能会增加内分泌异常的发生率，而且这些异常通常是无症状的，很难被察觉。意大利罗马大学临床和分子医学研究室的Concetta Elisa Onesti博士在2017年在欧洲肺癌大会（ELCC）上提交了研究报告，并做了海报。

他们报告了11名鳞状NSCLC患者用Nivolumab（Opdivo，百时美施贵宝）作为二线治疗。11例患者中有8例（72％）发生了内分泌改变，包括甲状腺机能亢进。这个比例非常高，虽然对于大多数患者来说症状并不明显。

患者的中位年龄为65岁; 5名（45.5％）女性。3例患者因为甲状腺功能减退接受左甲状腺素治疗。治疗期间，8例内分泌改变的患者中的3例有症状，1名女性患者为多毛症；1名男性患者表现出性欲下降；还有1名男性患者出现心动过速。

其他5例无明显症状的患者中，有2例患者黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）水平升高；1例患者FSH水平升高，但LH水平降低。还有2例甲状腺机能亢进（1例患者有甲亢病史）。这些患者中，有的还发生了促肾上腺皮质激素上升；催乳素水平降低和皮质醇水平改变。

研究人员指出，在所有情况下，内分泌改变都发生在治疗的早期。

现在，越来越多的研究可以帮助治疗，并调查内分泌紊乱的机制。其他研究机构也发现PD抑制剂有内分泌干扰的不良影响，包括甲状腺功能障碍，垂体炎和肾上腺功能不全。

1/3使用免疫抑制剂的患者出现内分泌紊乱

来自加利福尼亚斯克里普斯健康中心的首席作者Lauren Clarine博士在上周一项单中心研究的报告中称，从2015年1月至2016年12月期间共接受了117例患者（66％男性和34％的女性），接受免疫检查点抑制剂。其中26例接受了抗CTLA4抗体Ipilimumab（Yervoy，百时美施贵宝），83例用PD-1抗体Nivolimumab（Opdivo，百时美施贵宝）或Pembrolizumab（Keytruda，默沙东）治疗，而另外8名患者接受了两种抑制剂类型的组合。

在接受Ipilimumab的26例中，7例（27％）发生垂体炎，4例（16％）甲状腺功能减退，1例甲状腺炎。其中还有6例发生中枢性肾上腺功能不全，2例中枢性甲状腺功能减退。

在接受PD-1抑制剂的患者中，21例（25％）出现甲状腺功能减退，2例（4％）发展为1型糖尿病（均为Nivolimumab）。

而在8例联合免疫检查点抑制剂治疗中，1例发展为垂体炎并伴有中枢性肾上腺功能不全和中枢性甲状腺功能减退，另1例发展为甲状腺炎。

也就是说在接受这些药物的患者中，大约1/3都出现了内分泌紊乱。研究人员警告说，该疾病严重的可能会危及生命，目前最常见的内分泌紊乱是甲状腺功能障碍、其次为垂体炎。

发生垂体炎和1型糖尿病的患者都需要住院治疗，并停止免疫治疗。在9个月时，尽管用了高剂量糖皮质激素治疗，但7例中枢性肾上腺功能不全的垂体炎患者均未恢复功能。

解决办法，学科合作

Clarine博士认为，接受PD抑制剂的患者应监测内分泌水平的情况。同时，早期的治疗也很重要。PD抑制剂虽然改善了肺癌患者的生存，但也导致了毒性，如甲状腺功能障碍，垂体炎和肾上腺功能不全。不过，患者不必因为内分泌紊乱而停止治疗癌症，我们能够控制住病情。

这种现象的出现进一步要求专家之间加强协调，内分泌学家和肿瘤学家一起合作并长期跟踪这些病人，以了解他们发展的内分泌疾病是什么类型。

在Clinical Endocrinology上发表的一项方案提出了在免疫检查点治疗开始之前要进行生物化学的基线检测，在每个治疗周期之前检查临床特征，并在第8周和第16周进一步筛选血液。如果正常，可以不用再进一步测试了。

参考文献：

European Lung Cancer Conference (ELCC) 2017. Abstract 118P, presented May 7, 2017.

http://oncologypro.esmo.org/Meeting-Resources/ELCC-2017/Early-onset-of-endocrine-alterations-during-PD-1-blockade-in-advanced-NSCLC-patients

American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) 2017 Annual Scientific & Clinical Congress. May 6, 2017; Austin, Texas. Abstract 716.

http://am.aace.com/call-for-abstracts