Nature | 大脑出厂设置：解码丘脑预设的神经运动密码

生物探索 · 公众号 · 生物 · 2025-03-02 15:30

正文

引言

当小鼠灵巧地甩动胡须探索世界时，它的大脑皮层深处正上演着一场精密的"社交舞会"——数万个神经元通过特定的连接规则，将肢体运动转化为神经电码。这项2月26日发表于 《Nature》 的研究“ Brain-wide presynaptic networks of functionally distinct cortical neurons ”，首次揭示了行为状态编码的神经社交密码： 专职处理运动信息的神经元群体，竟通过预设的远程连接网络形成"特权俱乐部" 。研究团队运用双光子钙成像和单细胞突触追踪技术，在活体动物中捕捉到令人震撼的画面——26%的L2/3层锥体神经元会像节拍器般精准同步于胡须甩动，这些"运动特工"的丘脑输入量比普通神经元高出41%，形成独特的连接指纹。 更颠覆认知的是，即便阻断神经递质传递或切断感觉反馈，这套编码系统依然稳定如初，犹如内置在神经回路中的生物芯片 。

这种连接决定功能的法则，解开了发育神经学的百年谜题：新生动物为何无需学习就能完成协调运动？研究显示， 丘脑向体感皮层发送的"预装程序"式输入，为行为状态编码提供了硬件基础 。当光遗传学技术精准抑制丘脑信号时，运动相关神经活动骤降68%，这为深部脑刺激治疗运动障碍提供了全新标靶。而自闭症模型小鼠中异常增强的丘脑连接强度，则可能解释其刻板行为的神经根源。这项发现不仅重塑了我们对神经可塑性的理解，更启示着新一代脑机接口的设计方向——模仿大脑的预设连接架构，或许能让人工智能突破当前的全连接范式。在这幅神经连接的"社交图谱"中，我们看到的不仅是微观世界的通信奇迹，更是破解意识本质的关键密钥。

神经元的"舞蹈派对"：发现行为状态编码的稳定性

在初级体感皮层（primary somatosensory cortex, S1）的微观世界里，研究人员通过双光子钙成像技术（two-photon calcium imaging）捕捉到了令人惊叹的画面。当小鼠自发甩动胡须（whisking）或跑动（locomotion）时，约26%的L2/3层锥体神经元（pyramidal neurons, PNs）像精准的节拍器般同步增强活动，另有10%的神经元则表现出活动抑制。这些被称为Mov_up和Mov_down的神经元群体，在长达3天的连续观测中保持着惊人的稳定性——它们的活动与行为状态的相关系数（r）高达0.88，群体解码模型的预测精度（R²）维持在0.74。这种稳定性甚至超越了许多后天习得的技能，就像钢琴家闭着眼睛也能准确弹奏熟悉的旋律。

通过局部应用河豚毒素（tetrodotoxin, TTX）的实验，研究者发现 神经元活动并非依赖即时电信号的动态调整 。更令人意外的是，当阻断乙酰胆碱（acetylcholine, ACh）和去甲肾上腺素（noradrenaline, NA）受体时，尽管这两种神经递质与运动状态密切关联，神经元的活动模式依然保持完整。这就像关闭了音乐厅的灯光控制系统，但舞台上的演员依然能按剧本完美演出，暗示着行为状态的编码可能根植于更基础的突触连接架构。

突触的"社交图谱"：单细胞追踪技术突破

研究团队采用革命性的单细胞单突触示踪技术（single-cell-based monosynaptic input tracing），像神经科学界的"社交网络侦探"般，为每个功能明确的神经元绘制了全脑范围的突触连接图谱。他们将改造的狂犬病毒（rabies virus）精准递送到目标神经元，通过红色荧光蛋白标记其所有上游突触伙伴。这种技术突破使得在活体动物中同时解析功能与解剖连接成为可能，就像给每个神经元装上了GPS追踪器，完整记录它们的"社交轨迹"。

在22只小鼠的实验中，每个被追踪的神经元平均接收来自7个主要脑区的远程输入。令人震撼的是，无论神经元是否参与行为状态编码，它们都接收来自S1主要输入区域的汇聚信号——这就像每个神经元都加入了多个"专业兴趣群组"。但仔细分析发现，运动相关神经元（movement-correlated neurons）的"好友列表"中，来自运动皮层（motor cortex, M1/2）的比例减少了37%，而丘脑（thalamus）"好友"却增加了41%。这种差异就像社交圈中有人偏好技术极客，有人热衷文艺青年，形成了独特的连接特征。

远程连接的"密码本"：丘脑输入的独特角色

当比较运动相关神经元与非相关神经元时，一个关键差异浮出水面：前者接收的丘脑输入比例高出41%，而运动皮层输入则减少37%。这种差异具有决定性意义——光遗传学（optogenetics）抑制丘脑输入可使S1的运动相关活动降低68%，而抑制M1/2输入则影响甚微。这就像切断电源主线比关闭某个分路开关对整栋大楼的影响更大。

进一步分析显示，丘脑的腹后内侧核（ventral posteromedial nucleus, VPm）是主要信号源。即使通过肉毒杆菌（botulinum toxin, BTX）麻痹胡须肌肉消除感觉反馈，神经元的活动模式依然稳定，证明这种输入传递的是内在行为状态，而非单纯感觉信号。这解释了为什么截肢者仍能感知"幻肢"运动——大脑内部的连接模式保持着原始的行为编码能力。

局部网络的"民主制度"：皮层内的平等连接

在S1内部，所有神经元无论功能差异，都遵循着相似的连接规则：约80%的局部输入来自各层谷氨酸能神经元（glutamatergic neurons），其中L4层的空间分布最为集中（平均间距309μm），形成精确的"柱状处理单元"；而GABA能抑制性输入（GABAergic inputs）则主要来自L2/3层。这种结构就像精心设计的电路板，确保基础信息处理的一致性。

有趣的是，运动相关神经元与普通神经元在局部连接的"硬件配置"上完全一致，它们的差异仅体现在远程连接的"软件设置"上。这类似于同一型号的手机，因安装不同APP而产生个性化功能。研究团队通过高斯密度估计（gaussian density estimation）发现，L4层输入的空间聚集度比L2/3层高35%，这种精密布局可能为触觉信息的初步加工提供了物理基础。

神经调质的"氛围组"：ACh和NA的微妙调控

尽管直接阻断ACh和NA受体对行为状态编码影响有限，但通过新型GRAB传感器技术，研究者捕捉到这些递质在运动期间的动态波动。它们可能通过调节丘脑活动间接影响皮层，就像音乐会现场的灯光师，不直接演奏乐器，却通过调控光线氛围改变整体体验。

实验显示，阻断谷氨酸受体（glutamate receptor）可使运动相关活动完全消失，而神经调质更多扮演"增益调节器"角色。例如在感官刺激响应中，ACh能使信号强度提升42%。这种分工协作的机制，既保证了基础功能的稳定性，又为环境适应提供了灵活度。

进化设计的"预装程序"：连接决定功能的启示

这种预先设定的远程连接模式，解释了为何新生动物即使未经学习也能表现出协调运动。研究提示：大脑可能通过发育期建立的远程连接模板（如丘脑-S1通路），为后天学习提供基础框架。这种"硬件预装+软件更新"的模式，完美平衡了稳定性和可塑性。

在人工智能领域，这项发现为神经网络设计提供了新思路。传统的深度学习模型依赖全连接架构，而生物大脑通过特定远程连接实现功能分化。或许未来的AI系统可以借鉴这种"预设通道+局部学习"的混合架构，在提升效率的同时降低能耗。

脑疾病的新视角：连接异常的临床启示

该发现为解读自闭症的运动刻板行为、帕金森病的运动启动困难提供了新思路。丘脑-S1连接的异常可能破坏行为状态的内在表征，而运动皮层输入的失调或导致感觉运动整合障碍。2019年《神经元》杂志的研究显示，自闭症模型小鼠的丘脑-S1连接强度比正常个体高68%，这或许解释了其重复性动作的神经基础。

在临床治疗方面，深部脑刺激（deep brain stimulation, DBS）可能通过调控这些远程连接发挥作用。研究团队提出的"连接指纹"概念，未来或可用于个性化神经调控方案的制定，就像根据社交网络特征推荐定制化信息流。

打开神经环路的"黑匣子"

这项研究像神经科学的"社交网络分析"，揭示了单个神经元如何通过特定的远程连接获得功能特异性。它证明：大脑的复杂功能不仅源于局部回路的精密计算，更取决于预先设定的长程连接模式。这种连接决定功能的法则，可能正是意识涌现的物理基础。

当我们凝视小鼠抖动的胡须时，看到的不仅是肌肉运动，更是亿万年前进化塑造的神经连接密码在当下的生动演绎。这项突破不仅改写了教科书，更为破解智能本质提供了新的钥匙——或许意识就像交响乐，既需要每个乐手的精湛技艺，更依赖指挥家预设的声部编排。

参考文献

Inácio AR, Lam KC, Zhao Y, Pereira F, Gerfen CR, Lee S. Brain-wide presynaptic networks of functionally distinct cortical neurons. Nature. 2025 Feb 26. doi: 10.1038/s41586-025-08631-w. Epub ahead of print. PMID: 40011781.

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