【默沙东PD-1招募18】帕博利珠单抗+含铂双药化疗±仑伐替尼作为转移性非鳞非小细胞肺癌患者一线治疗的安全性和有效性Ⅲ期试验

1. 试验药物简介

本试验药物是默沙东（ MSD ）研发的抗 PD-1 单抗： Pembrolizumab （ MK-3475 ，帕博利珠单抗）。

本试验的适应症是表皮生长因子受体（ EGFR ）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ ALK ）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（ NSCLC ）的一线治疗 。

2. 试验目的

第 1 部分：评价仑伐替尼 + 含铂二药化疗 + 帕博利珠单抗治疗的安全性和耐受性。

第 2 部分：

1. 由盲态独立中心审查（ BICR ）根据 RECIST 1.1 比较仑伐替尼 + 含铂二药化疗 + 帕博利珠单抗与匹配的安慰剂 + 含铂二药化疗 + 帕博利珠单抗的 PFS 。

2. 比较仑伐替尼 + 含铂二药化疗 + 帕博利珠单抗组合与匹配的安慰剂 + 含铂二药化疗 + 帕博利珠单抗的 OS 。

3. 试验设计

试验分类：安全性和有效性

试验分期： III 期

设计类型：平行分组

随机化： 随机化

盲法： 双盲

试验范围： 国际多中心试验

试验人数： 总体 714 人，中国待定人

4. 入选标准

1 患有组织学或细胞学确诊的 IV 期（美国癌症联合委员会 [AJCC] 第 8 版或最新版本）非鳞状 NSCLC 。注：混合肿瘤将按主要细胞类型进行分类；如果存在小细胞成分，则受试者不符合入组条件

2 已确认不适合 EGFR- 、 ALK- 或 ROS1- 靶向治疗作为主要治疗（记录到没有 EGFR 突变、和没有 ALK 和没有 ROS1 基因重排或存在 KRAS 突变）。

3 基于 RECIST 1.1 ，有可测量病灶。注意：对于具有可测量的尺寸的病灶，但位于既往经过放射治疗区域，如果有放射治疗后进展的证据，则可以被认为是可测量的。

4 已提供可评估的存档肿瘤组织样本或新获得的活检芯针或肿瘤病灶的切除活检组织（既往未进行辐照）用于中心 PD-L1 检测。福尔马林固定、石蜡包埋（ FFPE ）的组织块优于载玻片。新获得的穿刺活检组织优于存档组织。在受试者被诊断患有转移性疾病后，优选福尔马林固定的标本。如果近期活检不可行，接受辅助 / 新辅助化疗之前获得活检组织是可以接受的。

5 在签署知情同意书（ ICF ）时，年满 18 周岁的男性和或女性

6 预期寿命至少为 3 个月。

7 在首次给予研究治疗之前 7 天内（但在随机分组之前）的 ECOG 体能状态评分为 0 或 1 分。

8 男性受试者必须同意在治疗期间以及帕博利珠单抗和 / 或仑伐替尼 / 匹配安慰剂末次给药后至少 120 天内和化疗剂末次给药后长达 180 天内采用研究方案附录 5 中详述的避孕措施。男性受试者还必须同意以下内容：●停止以异性性交作为首选的日常生活方式（长期持续禁欲），并同意保持禁欲，或●必须同意使用以下详述避孕方法，除非确认为无精子症（输精管切除术或继发于医学原因 [ 附录 5] ）： - 同意当与尚未妊娠的 WOCBP 进行阴茎 - 阴道性交时，使用男性避孕套，且伴侣使用额外避孕方法。 - 注：伴侣在妊娠期或哺乳期的男性必须同意一直保持禁止阴茎 - 阴道性交的禁欲状态，或在每次阴茎 - 阴道插入时都使用男性避孕套。

9 如果受试者为未怀孕女性或未哺乳，并且至少符合以下条件之一，则有资格受试本研究：●不是具有生育能力的女性（ WOCBP ），或者●是 WOCBP ，并且在治疗期间和最后一次研究治疗后的至少 120 天内，使用一种对使用者的依赖性低的高效避孕方法（每年失败率 < 1% ），或者如附录 5 所述，停止以异性性交作为首选的日常生活方式（长期持续禁欲）。研究者应评价避孕方法失败的可能性（即，不遵守，最近开始的）与第一次研究治疗给药之间的关系。● WOCBP 必须在研究治疗第一次给药前 24 小时内进行高度敏感的妊娠试验（根据当地法规要求选择尿或血清），并且结果应为阴性。●如果尿检不能确定为阴性（例如，结果不明确），则需要进行血清妊娠试验。在这种情况下，如果血清妊娠试验的结果为阳性则必须排除受试者。●研究治疗期间和之后的妊娠试验要求见附录 2 。●研究者负责审查病史、月经史和最近的性活动，以降低将未检测到的早孕女性纳入试验的风险。

10 受试者（或法定代表人（如适用））提供本研究的书面知情同意书。

11 具有适当的器官功能，实验室检查值所指征如下。在首剂研究干预给药之前的 10 天内必须采集样本。血液学：中性粒细胞绝对计数≥ 1500/ μ L ，血小板计数≥ 100 000/ μ L ，血红蛋白≥ 9 g/dL 或≥ 5.6 mmol/L ；肾脏功能：血清肌酐或测量或估算 CrCl （ GFR 也可用于代替肌酐或 CrCl ）≤ 1.5 × ULN 或≥ 60 mL/min （对于肌酐水平 >1.5 ×机构 ULN 的受试者）；肝脏功能：总胆红素或直接胆红素≤ 1.5 × ULN 或直接胆红素≤ ULN （对于总胆红素水平 >1.5 × ULN 的受试者）， AST （ SGOT ）及 ALT （ SGPT ）≤ 2.5 × ULN （对肝转移患者，≤ 5 × ULN ）；凝血功能： INR 或 PT aPTT 或 PTTc ≤ 1.5 × ULN ，除非受试者正在接受抗凝治疗，在这种情况下，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期用途的治疗范围内即可。

12 在用或不用抗高血压药物的情况下血压（ BP ）控制充分，被定义为 BP ≤ 150/90 mmHg 并且在随机分组之前 1 周内抗高血压药物没有改变。

5. 排除标准

1 有已知的未治疗中枢神经系统（ CNS ）转移和 / 或癌性脑膜炎。既往接受治疗的脑转移受试者可以受试本研究，需影像学稳定（即通过重复影像学检查发现在至少 4 周内无疾病进展证据 [ 重复影像学检查必须在筛选期间进行 ] ）、临床状况稳定并且在首次给予研究干预之前至少 14 天内无需接受类固醇治疗。

2 患有需要类固醇全身治疗的（非感染性性）肺炎病史或现患有间质性肺炎 / 间质性肺病。

3 有大血管被侵犯 / 浸润的影像学证据。考虑到仑伐替尼治疗后肿瘤缩小 / 坏死伴有严重出血的潜在风险，故应考虑肿瘤侵犯 / 浸润大血管的程度。

4 具有其他恶性肿瘤的已知病史，除非受试者自治疗后已经历了至少 3 年无疾病复发证据的潜在治愈性治疗。 - 注：至少 3 年内无疾病证据的时间要求不适用于受试者参与研究的 NSCLC 。该时间要求也不适用于接受成功的根治性皮肤基底细胞癌、浅表性膀胱癌、皮肤鳞状细胞癌、原位宫颈癌或其他原位癌切除的患者。

5 具有活动性自身免疫性疾病，其在过去 2 年中需要全身治疗（即使用疾病调节药物、皮质类固醇或免疫抑制药物）。替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素或肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法等）可允许使用。

6 被诊断为免疫缺陷或在首次给予研究干预之前 7 天内正在接受长期全身性类固醇治疗（泼尼松每日剂量超过 10 mg 或等效药物剂量）或任何其他形式的免疫抑制治疗。

7 已进行了异体组织 / 实体器官移植。

8 有已知的人类免疫缺陷病毒（ HIV ）感染病史。除非当地卫生部门强制要求，否则无需强制进行 HIV 检测。

9 有已知的乙型肝炎病史（被定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 有反应性或检测到 HBV-DNA ）或已知的活动性丙型肝炎病毒（被定义为检测到 HCV RNA[ 定性 ] 或 HCV 抗体有反应性 [ 在 HCV-RNA 不是当地 SOC 的情况下 ] ）感染。除非当地卫生部门强制要求，否则无需强制进行乙型肝炎或丙型肝炎检测。

10 患有研究者认为可能影响口服药物吸收的胃肠道疾病或手术史。

11 在首次给予研究干预之前 3 周内出现活动性咯血（至少 0.5 茶匙鲜红血液）。

12 在首次给予研究干预前 12 个月内出现明显的心血管损害，包括纽约心脏协会（ NYHA ） II 级以上的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗死、脑血管意外（ CVA ） / 中风或与血流动力学不稳定有关的心律失常病史。

13 有明确的活动性肺结核病史。

14 患有需全身治疗的活动性感染。

15 在首次给药之前的三周内进行了大手术。

16 受试者有干扰配合研究要求的精神病史或药物滥用史。

17 既往对单克隆抗体治疗有严重的超敏反应，或者已知对仑伐替尼或帕博利珠单抗或（适用情况下）卡铂、顺铂或培美曲塞的任何成分过敏。

18 首次研究干预开始前的 24 小时内尿妊娠试验阳性的 WOCBP 。如果尿液检查结果为阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。注：如果筛选期妊娠试验与首次给予研究干预之间的间隔已超过 24 小时，则必须再进行一次妊娠试验（尿液或血清）且试验结果必须呈阴性，受试者才能接受研究干预。

19 既往已接受转移性 NSCLC 全身化疗或其他靶向或生物抗肿瘤治疗。注：允许受试者在诊断为转移性 NSCLC 前至少 6 个月接受作为新辅助 / 辅助治疗一部分方案的化疗和 / 或放疗

20 既往接受过帕博利珠单抗或任何其他抗 PD-1 、抗 PD-L1 、抗 PD-L2 药物联合仑伐替尼或任何其他 RTKi 或联合针对刺激或共抑制 T 细胞受体的药物（例如 CTLA-4 、 OX-40 、 CD137 、 GITR ）治疗。

21 首次给予研究干预前 14 天内接受放疗，或已在首次给予研究干预前 6 个月内接受 >30 Gy 的肺部放疗。注：受试者必须从所有辐射相关毒性中恢复至≤ 1 级、无需接受皮质类固醇治疗并且未患有放射性肺炎。对非 CNS 疾病进行的姑息性放疗（≤ 2 周放疗）允许为期 1 周的洗脱。

22 在研究治疗第一次给药前 7 天内接受了全身性类固醇治疗（每日剂量超过 10 mg 泼尼松当量）或任何形式的免疫抑制治疗。

23 在第一次研究药物给药前 30 天内接种过活疫苗。活疫苗的示例包括但不限于下述疫苗：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘 / 带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗（ BCG ）和伤寒疫苗。注射用季节性流感疫苗通常是灭活病毒疫苗并且允许在研究期间接种。

24 目前正在参与和接受研究治疗，或在首次研究干预之前 4 周内参加过研究性药物试验并接受研究治疗或使用研究性器械。注：患者进入其他研究的随访阶段，同时距药物末次给药 >4 周，则可以参加本研究。

25 尿试纸检测 / 尿液分析中蛋白尿 >1+ 的受试者将接受 24 小时尿液收集以定量评估蛋白尿。尿蛋白≥ 1g/24 h 的受试者不符合入选资格。

26  QTc 间期延长 >480 msec( （ Fridericia 公式计算）。

27 采用多门控采集扫描（ MUGA ）或超声心动图（ ECHO ）确定的左心室射血分数（ LVEF ）低于机构（当地实验室）正常范围。

28 研究者认为既往或当前的情况，治疗，或实验室检查异常可能会干扰本研究结果影响受试者完成整个试验，或参与该研究不能为受试者带来最大的利益。注意：国家特殊要求见第研究方案 10.7 节

29 既往有≥ 3 级的胃肠道瘘或非胃肠道瘘。

30 在本研究的预计持续时间内（自筛选期访视开始至最后一次给药后 120 天）妊娠、哺乳、计划妊娠或伴侣妊娠。

6. 医院和研究者信息

主要研究者信息

各参加机构信息

本试验信息来自 CFDA “药物临床试验登记与公示平台”。

欢迎申办方/CRO/医院提供肿瘤招募信息，可以发邮件至[email protected]，本公众号免费推送。