免疫抑制微环境

闲谈Immunology · 公众号 · · 2024-11-14 08:16

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1. 肿瘤相关巨噬细胞

TAM起源于浸润单核细胞或组织驻留巨噬细胞，这些细胞表现出高可塑性。TAM被分为两种极端极化状态：M1样TAM被认为具有抗肿瘤活性;是抗原呈递细胞;并表达IL12、TNF和诱导性一氧化氮合酶。相反，M2样细胞显示出促肿瘤性和免疫抑制特性。它们分泌精氨酸酶1（ARG1），其处理和消耗对T细胞功能很重要的L-精氨酸。此外，它们表达较少的抗原呈递MHC II，并分泌抑制性细胞因子：IL10和TGFβ。

肿瘤分泌大量的集落刺激因子1（CSF1）和CC-趋化因子配体2（CCL2），以促进巨噬细胞的募集（CCR2+单核细胞）和极化。

2. 髓系抑制细胞

这些未成熟的髓系细胞存在于血液和肿瘤中，抑制T细胞增殖和活化。它们分泌高水平的ARG1和活性氧并产生一氧化氮，循环或骨髓中MDSCs的高丰度与肿瘤进展有关。MDSC通常通过一组肿瘤分泌因子（包括CXCR2配体和GM-CSF）募集到肿瘤中。

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3. 调节性T细胞

T细胞可以通过抗原限制性免疫反应抑制肿瘤抑制肿瘤，也可以是通过诱导免疫抑制促进肿瘤。缺乏CD8 + T细胞、缺少新抗原结合德Th2 T细胞、Treg与肿瘤允许无能有关。

在PDAC的TME中，Tregs是最丰富的CD4 + T细胞群。在人癌前病变中也观察到Tregs，并且它们的丰度随着肿瘤的进展而增加。此外，这种细胞类型的高浸润与PDAC患者的预后不良有关。与其他免疫抑制性TME细胞相比，Tregs在PDAC中的作用存在争议。从历史上看，Treg被认为是一种促进肿瘤的细胞类型，并且已经提出了导致CD8 + T细胞抑制的各种机制，包括竞争获得抗原呈递DCs。在PDAC的原位移植模型中，Tregs已被证明通过与肿瘤相关的DC接触并减少CD8 + T细胞活化所需的共刺激配体的表达来促进PDAC的发展。在该模型中，Tregs的消融导致肿瘤浸润CD8 + T细胞的增加并阻止肿瘤生长。最近，Tregs的免疫抑制作用受到了挑战。一份出版物显示，PDAC的基因工程小鼠模型（GEMM）中的Treg耗竭不能阻止免疫抑制，但会加速肿瘤进展。这项研究表明，通过消耗Tregs，αSMA+ CAFs（PDAC中主要的TGFβ产生来源之一）进行重编程，并增加髓系抑制细胞的趋化，从而促进肿瘤进展。这表明Treg重编程，而不是清除，可能对PDAC治疗有益。

Cancer Discov 2020

4. 癌症相关成纤维细胞

CAF是参与ECM合成和血管重塑的结缔组织增生反应组成部分，存在于特定亚型肿瘤中，可以占总细胞80%。CAFs在细胞起源和功能方面都是一个非常异质的群体。尽管大多数CAF已被证明起源于肿瘤细胞附近的成纤维细胞的活化和扩增，但一些研究报告了它们起源于脂肪细胞，周细胞，骨髓来源的间充质干细胞和ECs。在胰腺中，CAF被认为起源于胰腺星状细胞，胰腺星状细胞是静止的驻留间充质细胞，在激活时表达αSMA并分泌肿瘤促进因子。CAFs随肿瘤动态进化，其分泌组可以通过释放生长因子，细胞因子和趋化因子来正向和负向调节癌症进展和肿瘤免疫力。

Nat Rev Clin Oncol 2021

5. 细胞外基质

不同肿瘤的ECM存在较大差异，CAFs产生的纤维胶原、纤维连接蛋白、弹性蛋白、层粘连蛋白和透明质酸，在有些肿瘤占据了90%。

ECM的组成和排列影响肿瘤的机械，生物物理和化学特性，如刚度和密度，以及肿瘤内信号传导和通信。此外，ECM的组成和组织强烈影响营养物质和代谢物的扩散，并且是缺氧和代谢应激的驱动因素。ECM的所有这些成分和特征已被证明可以介导或减弱免疫抑制。事实上，密集的ECM可以构成一个物理屏障，捕获和防止淋巴细胞浸润肿瘤;缺氧可以通过上调免疫调节因子（如IL10，TGFβ或VEGFA）和诱导血管生成来介导免疫抑制，所有这些都阻碍T细胞功能和外渗。此外，VEGFA可以调节肿瘤中CD8 + T细胞上抑制性检查点的表达。肿瘤和免疫细胞之间的代谢竞争导致能量代谢失调。乳酸积累和酸中毒、营养可用性差导致碳和氨基酸来源缺乏以及脂质积累已被证明会阻断 T 细胞活化、效应功能和抗肿瘤免疫。

6. 血管系统

肿瘤需要促进新血管的形成，以确保肿瘤细胞，基质和免疫细胞的复合聚体获得氧气和营养供应。异常的血管网络导致间质压高，产生的减少灌注促进肿瘤和TME内的缺氧环境，限制免疫细胞的浸润并促进肿瘤细胞增殖。尽管PDAC的TME已被提出为低血管化（80），但其微血管的密度在肿瘤之间可能有很大差异，并且相对于基质存在而言，它们的丰度与生存率低有关（81）。早期报告显示，人类PDAC细胞系和切除的肿瘤产生高水平的VEGFA（82）。VEGFA已被证明可促进EC增殖（83）并增强PD-1和其他参与CD8 + T细胞耗竭的抑制检查点的表达（65，66）。此外，体外研究确定VEGFA表达在缺氧条件下由活化的HIF1α和STAT3调节84，85。此外，血管通过表达不同的粘附分子（如ICAM1和VCAM1）、血管通透性和周细胞覆盖，在控制免疫细胞浸润到肿瘤中至关重要。因此，肿瘤脉管系统的EC能够通过募集，粘附，功能和杀死效应T细胞来阻断抗肿瘤免疫（86）。

7. 神经系统

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