如何让药物研发更容易成功？倾听患者声音，让改变发生！

广州市红棉肿瘤和罕见病公益基金会   副理事长

ESMO 罕见肿瘤亚太区联络人，《卫生技术评估中的患者参与》主译。有机化学硕士，淋巴瘤康复患者。

自2011年起，先后创建或孵化淋巴瘤之家、暖白小屋（白血病）、骨髓瘤之家、多神家园（多发性硬化及视神经脊髓炎）、卡斯特曼之家、91奇迹（肺癌）等多个患者组织，为累计超过15万的肿瘤和罕见病患者提供疾病科普、诊疗协助、病友支持等服务。

积极与业界各方沟通协作，致力于提高患者的治疗可及性。通过患者洞察反映未满足的治疗需求，开展真实世界研究支持价值评估和决策制定，在多个疾病领域创新药物的研发、准入等环节贡献来自患者组织的声音和证据。并搭建各方分享交流平台，推动一体化患者需求解决方案的制定和实施。

2017年，BTK 抑制剂在中国的临床研究开展得热火朝天。彼时，伊布替尼以约48500元一盒的高昂价格销售，这对于患者而言，无疑是巨大的经济压力。而国产的泽布替尼开始在国内进行临床试验，其目的是加速临床试验进程并尽快获得批准，毕竟该药物在美国也在同步进行注册。当我们得知这个消息后，欣然将其分享给病友们，满心期待着能为他们带来新的希望。然而，病友们在渴望参加临床试验时却遭遇了难题。研究要求病人必须重新做一次活检，这对于套细胞淋巴瘤患者来说，尤其是那些肿瘤位于消化道等身体深层部位的患者，取活检手术的实施极为困难。如果因为这条标准，大部分患者可能无法参与临床研究。

病友们纷纷向我们反馈：“很想参加临床研究，可试验组要求重新做活检，实在是配合不了，这可怎么办？” 我们也深知其中的难处。取活检不仅手术预约困难，还得等待病理报告和免疫组化染色结果，若有问题还得进一步讨论是否符合标准，整个过程着实麻烦。而且，凭借对套细胞淋巴瘤多年的了解，我们知道这种病的病理相对稳定。只要通过影像学确认复发，基本不会发生转型。同时，过往的文献数据也从未显示套细胞淋巴瘤会转成另一种肿瘤。

于是，我们决定与申办方进行沟通。对于明确复发且近期刚确认过病理的病人，我们提议能否不再做活检。一开始，我们并没有抱太大的希望，毕竟在传统观念里，企业通常只听取研究者的意见，哪会听患者的呢？然而，出乎意料的是，当我们将提议反馈给百济公司后，他们在下次全球研究者会议上就把这个提议拿出来讨论，并当场通过。最终，研究方案修订为：病人只要两年内有病理，就不强求重新做病理。这个改变让很多患者因此受益。

在细胞疗法日益受到关注的当下，120万的CAR-T细胞疗法虽已上市，但价格昂贵，使得临床试验成为了许多患者的重要选择。在参与一项新型CAR-T治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的临床研究时，我们发现了一个关键问题。

现有临床试验方案要求先进行两周的筛选检查，全部合格后才提取细胞进行培养，两周后再进行回输。然而，细胞培养的速度缓慢，一周的培养加上一周的质控检测，整个过程漫长。对于常规的口服药或注射液来说，筛选完第二天即可用药，但细胞疗法不同，它是为患者定制的产品，制备周期较长。

对于弥漫性大B细胞淋巴瘤患者，尤其是那些具有不良预后因素如TP53突变、双表达等的患者来说，两周时间肿瘤可能发生巨大的进展和变化。患者的体能状态可能会有天壤之别，甚至骨髓情况也可能迅速恶化，从而错过最佳回输时间。有些患者为了符合条件，可能还需要桥接一次化疗来避免两周等待导致的身体进展过快。

患者向我们反馈了这个问题，于是我们开始思考能否改变流程。我们提出让患者一参与临床试验就提取T细胞并开始培养，等其他检查结果出来后，如果完全符合临床试验要求，就可以正常进行回输，让患者马上得到有效治疗。如果两周后某个指标未达到临床研究要求，暂时不符合，可以将培养好的细胞用于研究者发起的其他临床研究，或者先冻存，等相关指标恢复正常后重新筛选再使用。

于是，我们便将这个提议提供给了申办方和一些正在做临床研究的公司，并得到了他们医学部的正向反馈，也希望整个行业的CAR-T临床试验都能进行改进。为此，我专门写了一篇公众号文章，阐述患者的建议，希望将细胞培养这一步调整到患者筛选时同步进行。同时，这个想法也得到了CDE同道的帮忙，转给了生物制品临床组的负责人。因此，我们希望从顶层设计上，CDE也能要求申办方考虑患者的声音，加快细胞培养速度，提供更好的方案让患者接受。

可能有人会担心先培养细胞会产生较大成本且衰败概率高。但实际上，在过去的工作中我们发现，申办方和研究者在筛选病人时非常严格，标准远远高于临床试验方案的标准，基本上只有完全符合的病人才会入选，所以衰败概率并不高，产生的额外成本也并非特别高。相比之下，我们平时做很多其他研究产生的成本远高于患者筛败的成本。

这是患者参与改变临床试验方案检查流程的一次重要尝试。过去一直强调以患者为中心，但实际上很多时候都是以流程为中心，方案写好就按流程走，患者的意见很难反馈到上层并得到重视。所以，一个患者的声音往往作用有限，只有反馈到有影响力的患者组织，才有可能被申办方听到并最终改变方案。

2017年，PD-1扎堆申请霍奇金淋巴瘤适应症。因为做六七十例病人的Ⅱ期临床就能获批，所以众多企业抢跑，竞争激烈。企业找到我们时，我们指出在真实世界研究中，NK/T细胞淋巴瘤在中国多发，国外却很少见。在国外文献中已有病人使用PD-1后效果显著的案例，而且研究者也做了很多研究并广泛应用。基于此，我们与多家企业沟通后，他们同意开展NK/T细胞淋巴瘤的临床试验，包括信达、百济、基石药业等。