Nat Commun丨中山大学刘辉团队研究鉴定CD26+肌腱干祖细胞群有助于肌腱修复和异位骨化

iNature · 公众号 · · 2025-01-21 08:55

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肌腱愈合不充分和异位骨形成会导致严重的疼痛和残疾，但负责肌腱愈合的特定细胞仍不确定。

2025年1月16日，中山大学刘辉团队在 Nature communications 上在线发表题为 “ A CD26 ⁺ tendon stem progenitor cell population contributes to tendon repair and heterotopic ossification ” 的研究论文。 研究鉴定了一个驻留在肌腱周围的 CD26 ⁺ 肌腱干细胞/祖细胞，它构成了具有自我更新和多能分化电位的原始干细胞群。

CD26 ⁺ 肌腱干/祖细胞在肌腱愈合过程中迁移到肌腱中部并分化为肌腱细胞，而这些细胞的消融导致肌腱愈合不足。此外，CD26 ⁺ 肌腱干/祖细胞有助于异位骨化，Tenascin-C-Hippo信号转导参与这一过程。靶向Tenascin-C显着抑制CD26 ⁺ 肌腱干/祖细胞的软骨生成和随后的异位骨化。 研究结果为肌腱干/祖细胞的鉴定提供了见解，并说明了CD26 ⁺ 肌腱干/祖细胞在肌腱愈合和异位骨形成中的重要作用。

肌腱是一种连接肌肉和骨骼的独特结缔组织，具有特定的机械特性，使其能够适应肌肉传递的负荷 。肌腱损伤可能使人高度虚弱，导致巨大的疼痛、残疾和医疗保健费用。愈合的肌腱很少达到未受损状态的机械性能，相关并发症通常会使临床结果恶化。

确定负责肌腱愈合的细胞对于阐明潜在机制和开发改善肌腱修复的治疗策略至关重要 。然而，负责的具体细胞仍然难以捉摸和争论。肌腱干细胞/祖细胞（TSPCs）是改善肌腱修复的治疗策略的有前途的靶标。这些细胞在体外表现出干细胞的共同特性，随后的研究还通过肌腱分离和细胞培养证实了具有三重差异电位的TSPC的存在。然而，由于在这些研究中TSPC的获得仅依赖于肌腱的酶促分离，因此这些TSPC构成了不同细胞类型的异质性库。进一步的研究试图用肌腱细胞、间充质基质细胞或其他干细胞/祖细胞的标志物来表征 TSPC。尽管这些细胞的肌腱发生能力已在体外得到证实，但这些标志物也在各种其他类型的细胞中表达，这引发了关于TSPC与这些标志物同一性的基本原理的问题。此外，这些细胞是否有助于内源性肌腱损伤修复的肌腱发生仍不确定。

在这些TSPCs中，在肌腱修复中最有说服力的体内证据来自严格的实验设计对Scx ⁺ 细胞、骨钙素(Ocn) ⁺ 细胞、Nestin ⁺ 细胞、αSMA+细胞和Tppp3 ⁺ 细胞的研究。尽管如此，这些研究显示了有争议的结果。Howell等发现Scx ⁺ 细胞能够使新生儿的横断跟腱再生，但不能使成人的跟腱再生。Wang等人发现腱周来源的Ocn ⁺ 细胞有助于体内肌腱修复，而Harvey等人发现的Pdgfrα ⁺ Tppp3 ⁺ 肌腱干细胞（TSCs）为Ocn ^- 。Dyment等发现αSMA ⁺ 细胞有助于肌腱愈合，但不能产生具有纵向排列的胶原基质二次谐波生成（SHG）信号的肌腱细胞。 总的来说，TSPC的身份仍然不完全清楚。

TNC-Hippo信号转导参与创伤诱导的HO形成 （摘自 Nature communications ）

异位骨化（HO）是受伤后发生的病理过程，其中骨骼在肌肉和肌腱等非骨骼组织中形成，引起疼痛并限制活动范围 。HO不是疤痕、粘连和修复失败，而是肌腱损伤后最严重的并发症之一，会导致严重疼痛、畸形和关节挛缩。肌腱HO常见于肌腱损伤风险高的人群。此外，据报道，在肌腱损伤后手术修复后，有14-62%的病例形成HO。鉴定肌腱愈合过程中负责HO的特定细胞对于阐明HO背后的细胞和分子机制至关重要，这可能为治疗策略提供见解。关于肌腱损伤中的异位骨化存在广泛的研究，但导致HO的细胞类型仍然是一个争论的话题。先前的研究表明，Prrx1 ⁺ 间充质祖细胞和Scx ⁺ 肌腱祖细胞与遗传性HO有关，但它们是否与创伤性HO有关仍有争议。与Scx ^- 肌腱祖细胞相比，Scx ⁺ 肌腱祖细胞在创伤诱导的HO中起的作用更小，但其鉴定仍有待明确。 因此，进一步研究在肌腱愈合过程中导致异位骨化的细胞对理解其潜在机制和制定有效的治疗策略至关重要。

在这项工作中，研究利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）来鉴定驻留在肌腱组织内的CD26 ⁺ （二肽基肽酶-4，Dpp4）肌腱干细胞/祖细胞（CD26 ⁺ TSPCs）群体。这些TSPC表现出高增殖潜力，表现出多能分化能力，并且能够分化成肌腱细胞。通过体外研究和体内谱系追踪，研究证实CD26 ⁺ TSPC有助于肌腱愈合和HO。此外，研究机制研究揭示了Tenascin-C（TNC）-Hippo信号在CD26 ⁺ TSPCs的软骨形成分化和HO形成中的关键作用。 总的来说，研究结果为肌腱干/祖细胞的鉴定及其潜在的细胞和分子机制提供了见解，强调了它们在肌腱愈合和异位骨形成中的关键作用。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-025-56112-5

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