广发医药 | CD38单抗：MM放异彩，开辟自免新蓝海

（一）肾移植排斥

肾移植是终末期肾病（ESRD）患者公认的最有效的治疗方法。为确保移植手术成功并降低急性排斥反应的风险，患者通常需要接受诱导免疫抑制治疗。导致肾移植移植物功能障碍的一个重要因素是抗体介导的排斥反应（AMR），主要由长寿命浆细胞产生的供体特异性抗体（DSA）引起。DSA可结合到供体细胞表面，尤其是内皮细胞上的人类白细胞抗原（HLA），激活补体系统，导致细胞损伤和炎症反应。

根据肾移植后期抗体介导排斥反应防治专家共识，DSA 分为预存DSA（preformed DSA，pfDSA）和新生 DSA（de novo DSA，dnDSA）。临床对比研究发现，两者引起的抗体介导排斥反应（antibody-mediated rejection，AMR）在诊断时间和预后结果方面有显著差异（诊断时间中位数分别为术后第85天和术后第1437天，诊断后8年移植肾生存率分别为63%和34%）。依据2019年国际移植学会专家共识：肾移植30 d以内发生的AMR为早期AMR，主要由pfDSA引发，也可由记忆性B细胞再次接触相同抗原激活后快速新产生的DSA引发（目前尚未明确将其归为pfDSA还是dnDSA）；肾移植30 d后的AMR称为后期AMR，尽管pfDSA也可能参与介导后期AMR，但因为目前临床术前普遍筛查和规避pfDSA，同时有pfDSA的受者移植后经早期处理往往效果较好，所以大多后期AMR与dnDSA相关。近年来，后期AMR已被认为是移植肾丢失的主要原因。dnDSA通常在肾移植术后1个月以后开始出现，术后1年内的发生率为5%~10%，5年内可增加至20%~30%。dnDSA与肾移植后期AMR密切相关，严重影响移植肾功能及其长期存活；研究还发现，dnDSA阳性的肾移植受者即使不发生AMR，其移植肾功能及长期存活也低于阴性受者。

肾移植排斥反应可根据发生时间、结合移植免疫学及 Banff 移植肾排斥反应病理分型标准分为三种类型：（1）超急性排斥反应（hyperacute rejection，HAR）；（2）急性排斥反应（acute rejection，AR）；（3）慢性排斥反应（chronic rejection，CR）。正如Banff分类中所描述的那样， 目前尚无获批可以用于治疗抗体介导的肾移植排斥的疗法。 迄今为止，CD20抗体rituximab、蛋白酶抑制剂体抑制剂bortezomib和补体抑制剂均未在临床中展现出明显的疗效。因此，抗体介导的肾移植排斥反应仍存在未满足的需求。

根据中国肾脏移植受者排斥反应临床诊疗指南，超急性排斥反应一旦发生目前暂无有效治疗方法，只能做到提前预防，采用的预防方案可包括：（1）供受者ABO血型相同或相容；（2）抗体筛查；（3）预处理治疗； （4）血浆置换或抗体免疫吸附；（5）使用免疫抑制药等。对于急性排斥反应，一旦发生，推荐采用血浆置换或免疫吸附、静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）和激素联合应用或加用利妥昔单抗，作为移植临床常用治疗方案，具有去除或减少循环DSA和减轻 DSA对移植肾损伤的作用。对于慢性排斥反应，目前诊断的主要依据是移植肾活检，目前的多种治疗方法仍难以逆转疾病病程，有待进一步改进及完善。

Felzartamab通过ADCC/ADCP介导的浆细胞与NK细胞耗竭，实现从抗体生成到效应杀伤的全链条干预，成为首个在晚期AMR中显示明确疗效的CD38靶向药物，2024年10月已获美国FDA突破性疗法认定用于治疗肾移植患者的晚期抗体介导的排斥反应，目前已经开展III期临床（来源：Biogen官网）。在已披露数据的II期临床中：共入组22例患者，分别接受 9 次静脉输注 Felzartamab（16mg/kg）或安慰剂，治疗 6 个月，再随访观察6个月。24 周时，Felzartamab 组 82% 的患者抗体介导的排斥反应得到缓解，而安慰剂组仅为 20% 。Felzartamab 组的微血管炎症评分、反映抗体介导排斥反应可能性的分子评分以及供体来源的无细胞 DNA 水平均低于安慰剂组。52 周时，Felzartamab 组部分患者排斥反应复发，分子评分和生物标志物水平向基线回升。说明疗效持久性有待改善，可能需要持续治疗。安全性方面，首次输注时，Felzartamab 组 73%（8 名患者）出现轻度或中度输注相关反应，安慰剂组未发生。感染是最常见的不良事件，但未观察到感染相关并发症的频率或严重程度大幅增加。

（二）膜性肾小球肾炎

膜性肾病（MN）是一种特殊的自身免疫性肾脏疾病，主要由针对抗磷脂酶 A2 受体（PLA2R）的抗体引起，导致免疫复合物在肾小球基底膜沉积,在光学显微镜下观察时导致毛细血管壁增厚。此外，膜肾脏中的免疫细胞独特的生物学改变，包括巨噬细胞浸润增加、多种功能激活，记忆B细胞和浆细胞活化等。PLA2R 抗体阳性的患者自然缓解率低于抗体阴性的患者。

膜性肾病是成人肾病综合征的常见病理类型，约30%患者发病与系统性疾病、感染、药物或肿瘤等继发性因素有关，其余无明确激发因素，则称为原发性膜性肾病（PMN）。流行病学显示，41-60 岁男性的患病风险高。全球发病率为每 100 万人 8-10 例，发展中国家发病率较高，且呈逐年上升趋势。各国发病率的差异可能与环境污染和代谢性疾病发病率增加有关。我国报告的发病率为 23.4%，仅次于 IgA肾病（来源：Mengqiong Wang等，Membranous nephropathy: pathogenesis and treatments，MedComm.）。

标准治疗方案，如使用皮质类固醇和环磷酰胺，约 10% 的抗磷脂酶 A2 受体抗体（aPLA2R）相关膜性肾病患者无法实现免疫缓解。研究显示，利妥昔单抗、环磷酰胺和皮质类固醇联合的周期疗法疗效显著，但约 20%-30% 的病例仍存在耐药和复发风险。因此，对于 对利妥昔单抗无反应的膜性肾病患者，需要新的治疗方案。

在Felzartamab的Ⅰb/Ⅱa期研究（M-PLACE）中，纳入31例抗PLA2R抗体阳性PMN患者，分为新诊断/复发组（C1，n=18）和难治性组（C2，n=13），接受9次Felzartamab输注（16 mg/kg），随访12个月。在第一周时，88%患者降低了抗PLA2R抗体，在6个月时，76.9%患者降低抗PLA2R抗体，试验结束时65.4%患者降低，其中30.8%实现免疫学完全缓解，23.1%实现免疫学部分缓解。多数患者血清白蛋白升高，24 小时 UPCR 降低，eGFR 在研究期间保持稳定。安全性方面，3-4级TEAE发生率25.8%，严重TEAE发生率16.1%，导致中断比例16.1%。在难治患者中最常见的不良反应仍为输注反应（61.5%）。基于II期数据，Biogen已启动大规模Ⅲ期TRANSCEND试验，进一步验证疗效与长期安全性。

（三）IgA肾病

目前IgAN发病机制尚未完全清晰，现被广泛接受的是IgAN多重打击假说，该假说认为IgAN患者循环中半乳糖缺乏的IgA1（galactose-deficient IgA1，Gd-IgA1）水平增高，Gd-IgA1作为自身抗原诱发了自身抗体的产生，Gd-IgA1与自身抗体结合形成免疫复合物（immune complex，IC）并沉积于肾小球系膜区，沉积的IC通过激活补体，诱发炎性因子释放等多种途径最终导致肾脏损伤。

IgA肾病为全世界范围内最常见的原发肾小球疾病。各个年龄段都能发病，但高峰在20~40岁。地域分布差异明显，亚太地区为高发地区，IgAN 约占原发性肾小球疾病的 40%-50%，我国每年新增 IgAN 患者 3万余人。由于 IgAN 的诊断依赖于肾活检病理，普通人群 IgAN 的患病率尚不清楚，加之不同地区对肾穿刺活检术的指征、时机掌握不同，IgAN 发病率可能被低估。IgAN 好发于青壮年，30%的 IgAN

发病年龄在 20-39 岁之间，多呈慢性进展，20%-40%的患者在 10-20 年内可逐渐进展至终末期肾病（End Stage Renal Disease，ESRD）。2020 年全国血液净化病例信息登记系统数据显示，在透析患者中 IgAN 仍排在尿毒症病因的第一位（来源：IgA肾病中西医结合诊疗指南）。

针对IgA肾病，使用ACEI或ARB类药物控制血压和减少蛋白尿，是基础治疗方案。对于高进展风险患者（蛋白尿>0.75-1g/d，优化支持治疗后），建议使用6个月的激素治疗。足量激素方案（如泼尼松0.5-1mg/kg/d）或减量激素方案（泼尼松0.4mg/kg/d）。对于难治性或进展性IgA肾病，可考虑使用霉酚酸酯（MMF）或环磷酰胺。来氟米特在国内的研究中也显示出良好的疗效和耐受性。布地奈德靶向释放剂型（TRF-布地奈德）可有效降低蛋白尿，稳定eGFR，适用于进展性IgA肾病患者。目前所有针对增殖诱导配体（APRIL）和b细胞激活因子（BAFF）的药物可能需要持续治疗。

CD38单抗的核心优势源于其对IgA肾病发病机制的针对性干预，通过直接耗竭产生病理性自身抗体的长寿命和短寿命浆细胞，抑制异常 IgA 和 IgG 自身抗体的产生，破坏病理性免疫复合物的形成，从而防止进一步的肾损伤，稳定肾功能， 从根源上缓解疾病进展。 此外其对B细胞的选择性清除（而非全B细胞耗竭），理论上可减少感染风险，优于CD20单抗。目前Felzartamab、Mezagitamab均已披露相关数据。

在Felzartamab的II期IGNAZ研究中，Part 1 中 48 名 IgAN 受试者按 1:1:1:1 的比例随机分配至安慰剂组和 3 个活性药物组（M1、M2、M3），分别在 15 天内接受 2 剂、2 个月内接受 5 剂、5 个月内接受 9 剂药物；Part 2 中 6 名日本受试者接受 M3 方案，随访 9 个月 。基线UPCR 平均值为 1.68g/g，eGFR 平均值为 74.6ml/min/1.73m²。

中期分析显示，Felzartamab 治疗使 UPCR 出现快速且具有临床意义的降低，M3 的 9 剂方案效果最佳 。在 Part 1 中，第 3 个月时，安慰剂组 UPCR 较基线变化百分比为 - 14%，M3 组为 - 25%；第 6 个月时，安慰剂组为 + 9%，M3 组为 - 35% 。第 6 个月观察到的蛋白尿减少持续至第 15 个月，此时安慰剂组和 M3 组 UPCR 较基线变化百分比分别为 + 6% 和 - 38% 。各剂量组均出现 IgA 和 Gd - IgA1 水平下降，且在最后一剂给药 10 个月后仍持续降低 。与安慰剂组 eGFR 下降相比，Felzartamab 组 eGFR 相对稳定 。Part 2 受试者的结果与 Part 1 中 M3 队列 9 个月的结果相似 。安全性方面，多发生在首次输液时 。有 1 例因 IRR 导致的治疗相关严重不良事件，5 名受试者因 IRR 或药物超敏反应停药，其中 4 名受试者输液速度高于方案规定或预处理存在错误。安慰剂组和 Felzartamab 组的感染性 TEAE 发生率相近，且均为 1 - 2 级（来源：2024 ERA）。

WCN 2025更新24个月完整随访数据显示，治疗后持续减少蛋白尿，并减轻肾功能的下降，9剂Felzartamab对IgA具有延长、持久的药效学作用，IgA持续降低，IgG和IgM恢复，维持机体的免疫保护功能。

根据武田官网，Mezagitamab在POC研究中也表现出良好的耐受性。治疗期间，患者的血清 IgA、IgG 和 gdIgA1 水平随时间迅速且持续降低，尿蛋白肌酐比（UPCR）降低了 55%，显示出最佳的疗效。肾功能（eGFR）在 36 周内保持稳定，包括 14 周的停药期（随访仍在进行中） 。研究中没有患者停药，6 名患者（35%）出现了与超敏反应相关的治疗中出现的不良事件（TEAEs），大多为轻度事件，且没有 3 级或更严重的感染。

（四）免疫性血小板减少

ITP治愈率较低，仍存在较大的治疗需求。ITP是一种自身免疫疾病，表现为血小板受免疫性破坏以及血小板生成减少，患者有着更高的过度出血和瘀伤风险。根据和黄医药2023年业绩简报引用的IQVIA数据，2022年中国约有4.2万名新诊断的ITP患者，随访患者达21.5万人，潜在的失访患者可能超过20万人。ITP是一种异质性疾病， 治疗目标主要是快速且持续地回复血小板地水平，目前主流的治疗药物包含糖皮质激素、促血小板生成药物、利妥昔单抗等。即使接受现有最佳治疗，仍可持续数年，并且治愈率较低，许多患者出现耐药性而容易复发，急需新的治疗方法（来源：成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南）。

CD38单抗通过耗竭产生IgG的浆细胞，源头上抑制了IgG自身抗体的产生，导致针对血小板和巨核细胞的致病性自身抗体水平显著持续下降，可能成为ITP患者更好的治疗选择。目前Mezagitamab、CM313均已披露后线治疗ITP的临床数据，非头对头比较：均纳入重度经治患者，既往经治线数约4线；给药方案不同，CM313静脉注射16mg/kg，QW，给药8W，随访16W，Mezagitamab皮下注射100/300/600mg，剂量稍低；从疗效看，两者均能实现快速且持续的缓解：CM313在一周内快速起效，8W时95%患者≥2次连续计数≥50x109，血小板计数持续≥50x109/L的中位累积时间为23周，持久血小板响应率（定义为在最后8次血小板计数中观察到≥6次血小板计数≥50x109/L）为63.3%。21例患者在整个研究期间达到总体缓解，其中20例患者完全缓解。Mezagitamab在第16W时600mg组实现90% PR，81.8% complete PR。安全性方面，CM313或有一定的优势，大部分不良反应为输注反应，均为2级，且均在首次注射时发生，干预后当天即可缓解，上呼吸道感染32%，为1-2级，仅1例患者发生3级不良反应（肛周感染，经抗感染治疗后病情减轻）。CM313还显著改善了患者的出血情况（基线出血比例68%，8W时5%）。Mezagitamab在第16W时出血比例为17.9%vs46.2%，≥G3 TEAE发生率17.9%vs23.1%，因AE中断比例14.3%vs0%，SAE发生率14.3%vs7.7%。

（五）SLE

系统性红斑狼疮（SLE）以多样的临床表现和难以预测的病程为特征，发病机制较复杂，SLE患者体内的自身免疫耐受破坏，T细胞功能异常，B细胞过度活化，导致自身抗体的产生。中国的SLE患病率约30-70/10万人，患者总数约100万人，居全球第二，以育龄女性为主，致死率和致残率较高。欧美年发病率约5.1/10万人，黑人发病率是白人的3-4倍，女性占比约90%。SLE的治疗短期目标是控制疾病活动、改善临床症状，长期为预防和减少复发，减少药物不良反应，控制疾病所致的器官损害，降低致残率和病死率。针对轻度SLE，予羟氯喹或非甾体抗炎药控制；针对中度SLE，予中等剂量激素，必要时可联用免疫制剂作为激素助减剂；针对重度SLE，予标准剂量激素联合免疫抑制剂（如环磷酰胺）进行治疗，对复发难治重症SLE，可考虑利妥昔单抗、贝利尤单抗等生物制剂。现有治疗方案主要实现部分缓解，完全缓解率较低，存在复发风险，且长期使用免疫抑制剂等会导致感染、肝肾功能损害等不良反应（来源：田新平等，从我国系统性红斑狼疮的诊治现状寻找可能的解决方案———来自 《中国系统性红斑狼疮发展报告 2020》 的启示，协 和 医 学 杂 志）。

分泌自身抗体的浆细胞是狼疮慢性炎症的重要驱动因素，而长寿浆细胞对标准免疫抑制剂治疗无反应，CD38因其在浆细胞上高度表达，可能为患者提供治疗选择。CD38单抗可以清除异常活化的B细胞和浆细胞，减少自身抗体的持续产生，同时还能恢复CD8+ T细胞的杀伤能力，改善免疫调节，还能抑制浆细胞样树突状细胞分泌I型干扰素，减少免疫复合物的产生和沉积，从而缓解SLE的病理过程。2023年Nature发布了一项研究数据，探索Daratumumab 在传统治疗效果不佳（如霉酚酸酯、环磷酰胺、利妥昔单抗和贝利尤单抗等治疗无效）的难治性狼疮肾炎（LN）患者中的疗效和安全性。该研究纳入 6 例难治性 LN 患者，接受 Daratumumab 单药治疗作为抢救疗法。治疗结果显示，3 个月时，5 名患者均获得了总体缓解，其中 3 名患者获得完全肾脏缓解，另外 2 名患者获得部分肾脏缓解。在 12 个月观察期内，蛋白尿从平均 5.6g/24h 显著下降到 0.8g/24h（p = 0.0010），在安全性方面，无严重不良事件发生。目前CM313、SG301、Felzartamab等均已开展SLE相关I/II期临床（来源：Dario Roccatello等，Daratumumab monotherapy for refractory lupus nephritis，nature medicine）。