锰催化烷基溴与亚烷基环丙烷的羰基化反应
过渡金属催化的羰基化反应目前已成为合成含羰基化合物最直接、原子经济性的策略之一，并已成功用于天然产物全合成的关键步骤。其中，贵重过渡金属（如Pd、Rh、Ir）起着主导作用，在过去的几十年里取得了巨大的成功。尽管取得了巨大的进步，4d和5d过渡金属催化最显著的特征之一是它通常通过双电子过程进行。因此，绝大多数已知的羰基化反应都是基于C(sp
2
)杂化的亲电试剂，即芳基卤和乙烯基卤化物。由于存在C(sp
3
)-X键的氧化加成和烷基钯物种的竞争性β-消除反应的问题，钯催化未活化烷基卤化物的羰基化反应具有挑战性。只有少数报道使用了缺乏β-氢的底物，例如，Ryu等人报道了一种Pd/光诱导烷基碘化物与芳基硼酸的羰基化反应，但需要用氙灯进行照射和高压CO。而3d过渡金属则显示出其独特的优势，因为它们可以参与一电子和双电子基元反应。因此，近年来基于3d非贵金属催化的许多领域都取得了重大进展，包括羰基化反应。特别是Mankad、Alexanian、Zhang、Wu等研究组在廉价金属（Fe、Co、Ni和Cu）催化的羰基化反应中，实现了各种各样的转化，因此引起了广泛关注。
锰是地球上第三丰富的过渡金属，是生命所必需的微量元素。锰存在于许多具有重要生理活性的酶中，例如精氨酸酶和超氧化物歧化酶（Mn-SOD）是人体内含锰酶的代表性例子。在过去的几十年中，已经报道了一系列通过锰催化的新型有机反应。尽管早在1965年就有报道称使用Mn
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(CO)
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或MeMn(CO)
5
作为催化剂，通过脂肪族伯胺的羰基化反应合成1,3-二烷基脲，但长期以来，锰催化羰基化反应发展十分缓慢。2016年，Alexanian报道了一种巧妙的锰催化烯烃与烷基碘化物的分子内碳酰化反应。以Mn
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(CO)
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为催化剂，在中等压力的CO下合成了碳环和杂环化合物。最近，Wu等人实现了锰催化烷基卤化物与醇、胺和酰胺等杂原子亲核试剂的羰基化反应。从机理上看，该反应首先由Mn
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(CO)
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中的Mn-Mn键均裂生成•Mn(CO)
5
自由基，随后•Mn(CO)
5
自由基夺取底物中的卤原子生成烷基自由基，烷基自由基被锰捕获生成酰基锰中间体，最后酰基锰发生亲核取代生成羰基化产物并再生活性催化剂。在此类体系中，只有杂原子亲核试剂和有机金属化合物能与酰基锰发生反应。使用碳亲核试剂的锰催化羰基化反应鲜有报道。Mankad开发了一种Cu/Mn共催化的芳基硼酸酯与烷基卤化物的羰基化Suzuki-Miyaura偶联反应。在这种情况下，芳基硼酸酯与Cu催化剂经转金属转移化生成有机铜亲核试剂，该亲核试剂与酰基锰亲电试剂反应生成酮产物。然而，尚未使用锰催化实现烷基卤化物与烯烃的羰基化C-C偶联。此类反应的主要问题之一是酰基金属配合物对烯烃的反应性低。事实上，即使对于钯催化，羰基化Heck反应仍然具有挑战性。亚烷基环丙烷（ACP）含有高张力的环丙烷环和外亚甲基，由于其应变驱动反应性和易获得性，可作为有机合成中有价值的合成砌块。此外，exo-C=C双键的存在使得它可以与过渡金属进行配位，从而引发一系列非常有趣且具有特征性的转化，如环加成反应和开环反应。最近，作者开发了一系列过渡金属催化的ACP羰基化反应。本文报道了一种锰催化烷基溴与ACP的羰基化合成1,2-二氢萘的方法。该研究的显著特点包括：（1）首次在锰催化下用碳亲核试剂对烷基溴进行羰基化；（2）未活化一级和二级烷基溴化物与ACP顺利反应，生成1,2-二氢萘衍生物。
图1. 过渡金属催化烷基卤化物的羰基化反应。（a）TM催化有机卤化物的羰基化反应；（b）TM催化未活化烷基卤化物的羰基化反应；（c）Mn催化未活化烷基卤化物的羰基化反应；（d）Mn催化烷基卤化物与烯烃的羰基化反应。（来源：
ACS Catal.
）
作者以二苯基取代的ACP 1a和1-溴-2-甲基丙烷2a作为模型底物，研究了烷基溴与ACP的羰基化反应。研究结果表明，使用Mn
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(CO)
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作为催化剂，IMesCl作为配体，1a和2a的DME溶液在CO（20 bar）气氛下120℃反应15 h，羰基化偶联/环化成功进行，产物3aa和4aa（3.1:1）的总产率为78%（表1，entry 1），两者可以通过快速色谱法分离。接下来，作者尝试了不同的催化剂、碱、溶剂和配体，发现这些条件的改变都会对反应造成不利影响（表1，entries 2-10）。为了提高该反应的选择性，作者考察了几种银盐，发现在反应中添加20 mol% Ag
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CO
3
时，3aa:4aa的选择性可达>20:1，而过量的Ag
2
CO
3
导致产率下降（表1，entries 12，13）。
表1. 反应条件优化（来源：
ACS Catal.
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在获得最优条件之后，作者对底物范围进行了探索（图2）。多种一级和二级烷基溴化物均具有良好的耐受性，可以以良好的产率得到相应的产物。反应具有广泛的官能团耐受性，可以兼容包括氟、溴、醚、硅醚、酯、杂芳环、缩醛、酰胺等在内的多种官能团。值得一提的是，当底物中同时含有Csp
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-Br和Csp
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-Br键时，反应选择性地发生在Csp
3
-Br键上（3ai），所得产物可以进行进一步的官能团转化。烷基碘化物也可作为底物进行此反应，例如，用碘环己烷代替溴环己烷时，成功获得了所需产物3au。为了进一步说明本方法的实用性，作者使用ACP与多种药物分子和天然产物进行羰基化反应。睾酮、胆固醇、孕烯醇酮、二氢胆固醇和萘普生衍生的一级烷基溴化物均以良好的产率得到目标羰基化产物。
图2. 烷基溴化物的底物范围：（i）一级烷基溴化物；（ii）二级烷基溴化物；（iii）天然产物和药物衍生的烷基溴化物（来源：
ACS Catal.
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为了证明这一策略的普适性，作者研究了ACP的底物范围（图3）。对位带有给电子和吸电子基团的二芳基取代的ACP表现出良好的反应性并以良好的产率生成相应的产物。此外，单芳基取代的ACP同样可以顺利进行该羰基化反应，苯基上取代基的电子性质对反应性影响不明显。一系列官能团，如醚、硫醚、卤素和CF
3
都与该转化相容。2-萘基取代的ACP也是合适的反应底物，并且2-萘基-ACP的环化选择性地发生在α位。产物3tg的结构通过X射线晶体学分析得到确证。
图3. ACP的底物范围（来源：
ACS Catal.
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为了进一步扩大该反应的底物多样性，作者使用一系列α-氨基ACP与1-溴-2-甲基丙烷2a进行反应，得到了含喹啉环的[6-6-6-6]-四环结构（图4）。作者推测喹啉是由氨基与新形成的羰基经脱水形成的。
图4. [6-6-6-6]-四环结构的合成和α-氨基芳基ACP的底物范围（来源：
ACS Catal.
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由于产物5的四环芳香体系几乎处于同一平面，并含有一个氮原子，作者对其荧光特性进行了研究。在不同溶剂中测量化合物5aa的荧光光谱，结果显示其在乙醇中380 nm处显示最强荧光。然后对5aa-5ha在乙醇中的荧光光谱进行测，结果表明，在分子中引入给电子的苯基（5ca）和甲氧基（5da）后，荧光强度显著增加，并引起红移；而芳环上吸电子基团的存在降低了荧光强度。这些结果表明，这类四环芳香体系的荧光性质可以根据环上取代基的电性来调节，这可能在材料科学中具有应用潜力。
图5. （a）5aa在不同溶剂（c=2.5×10 M）中的荧光光谱。（b）5aa在不同浓度乙醇中的荧光光谱。（c）5aa-5ha在乙醇（c=2.5×10 M）中的荧光光谱。（d）紫外线灯下的发光照片。（来源：
ACS Catal.
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为了阐明这种转变的机理，作者设计并进行了以下机理实验（图6）。在自由基抑制实验中，加入TEMPO后，反应完全淬灭，并能检测到TEMPO捕获烷基自由基而产生的产物，这表明C-Br键断裂涉及自由基途径。自由基钟实验额结果进一步证实了这一推测。然后作者进行了氘标记实验，在标准反应条件下，烷基溴2a与氘代ACP 1h-d
1
反应生成的3ha-d
1
的氘完全保留在烯基位置，表明该反应不涉及M-H的迁移。最后，使用氘代ACP 1h-d
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和1h-d
3
进行分子间和分子内KIE研究。结果表明，烯基碳从sp
2
到sp
3
的部分再杂化和C=C双键插入酰基-Mn物种以及C-H键断裂不是此转化的速率控制步骤。
图6. 机理实验。（A）自由基抑制实验；（B）自由基钟实验；（C）同位素标记实验；（D）分子间KIE研究；（E）分子内KIE研究。（来源：
ACS Catal.
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作者根据上述实验结果和先前的文献，给出了该锰催化羰基化反应的合理途径反应（图7）。最初，原位生成的低价Mn(n)L
m
对烷基溴2进行单电子还原，生成烷基自由基A和Mn(n+1)L
m
X配合物。然后，烷基自由基A与Mn(n+1)L
m
X发生反应，通过CO迁移插入生成酰基锰B。随后，酰基锰中间体B与ACP 1反应得到自由基中间体C，C经β-C消除反应得到中间体D。最后中间体D在Mn(n+1)L
m
X和碱存在下，经自由基环化反应得到产物3，同时再生低价Mn(n)L
m
用于下一个催化循环。然而，不能排除酰基锰B在碱和CO作用下均裂生成酰基自由基，进而与ACP发生环化反应得到产物3这一过程。
图7. 合理的反应路径。（来源：
ACS Catal.
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总之，作者开发了锰催化未活化烷基溴与亚烷基环丙烷的羰基化反应。一级和二级烷基溴化物与ACP顺利反应，以良好的产率生成1,2-二氢萘衍生物。该方案拓宽了锰催化化学领域，并为从易于获取的材料中选择性合成1,2-二氢萘提供了一种有效的方法。并且，对多种天然产物和药物的后期修饰也进一步凸显了该方案的广泛适用性。此外，α-氨基芳基ACP通过该反应可以得到[6-6-6-6]-四环结构，其在荧光材料领域具有应用潜力。
衷心感谢五邑大学（2018TP018）的资金支持。
论文信息：
Manganese-Catalyzed Carbonylation of Unactivated Alkyl Bromides with Alkylidenecyclopropanes
Peng-Rui Liu (刘朋瑞), Miao-Miao Ji (纪苗苗), Jian-Bang Hu (胡建邦), and Jin-Bao Peng (彭金宝)*
ACS Catal.
https://doi.org/10.1021/acscatal.4c02282
