专栏名称: 医药魔方Pro

聚焦生物医药前沿，洞察研发投资风向！医药魔方Pro重点关注全球范围内的生物医药新技术、新靶点、新疗法，主要跟踪早期项目投融资事件和临床数据，邀请一线专家对重磅研究成果和行业事件进行解读，提示生物医药的研发投资风向。

Nature：抗癌新靶点——PELO

医药魔方Pro · 公众号 · · 2025-02-10 22:33

正文

来自Broad研究所及哥伦比亚大学的一个科学家团队发现，大约5%的成人癌症严重依赖一种名为 PELO 的基因存活，而这种基因的失活能够杀死FOCAD或TTC37基因突变的癌细胞。这项成果于2月5日发表在Nature杂志上，是合成致死领域的新发现。科学家们认为，PELO是一个很有希望的合成致死新靶点，基因检测有望鉴定出携带FOCAD或TTC37突变的癌症患者，这类患者将获益于PELO靶向药物。

来源：Nature

在这项研究中，科学家们最初是寻找治疗一组常见癌症的方法，这类癌症中，9号染色体的两个拷贝在一个名为9p21.3的区域都有缺失。这些突变发生在一系列致命的癌症中，包括脑癌、膀胱癌、胰腺癌、食道癌和肺癌。

科学家们分析了来自DepMap的对超1200个细胞系进行全基因组CRISPR敲除筛选的数据集。他们注意到，当PELO“失活”时，拥有极少9p21.3序列拷贝的细胞系就会死亡。然后他们发现，FOCAD基因的缺失特别导致了细胞对PELO的依赖。

不过，9p21.3缺失的细胞并不是唯一依赖PELO的细胞。另一组具有高微卫星不稳定性（短重复DNA序列突变，尤其是在TTC37基因处）的细胞对 PELO 具有同样的依赖性。这意味着有两组患者可能获益于PELO靶向药物：FOCAD缺失的患者和TTC37缺失的患者，这些缺失已在结直肠肿瘤和子宫内膜肿瘤中被发现。

进一步，研究人员想要了解为什么FOCAD和TTC37的突变会使细胞易受PELO缺失的影响。研究发现， PELO编码一种蛋白质 ，当核糖体在蛋白质生产过程中停止在有缺陷的mRNA序列上时，它 负责重新启动核糖体 。FOCAD和TTC37蛋白是“超级杀伤复合体（ superkiller complex, SKIc）”的一部分（帮助稳定复合体），该复合体从停滞的核糖体中提取RNA。