吴泓/兰天/程冲团队JACS：创新治疗策略为肝细胞癌（HCC）带来新希望——结合超声激活人工酶与精准基因治疗的联合疗法

BioMed科技 · 公众号 · · 2024-12-30 22:56

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肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，简称HCC）作为全球最常见的肝癌类型之一，因其高度的转移性和广泛的扩散能力，给临床治疗带来了极大的挑战。随着早期诊断和治疗方法的不断改进，HCC的治疗策略也在不断进化，尤其是多模式治疗的应用受到了越来越多的关注。近期，一项结合超声（US）激活人工酶和精准基因治疗的新型疗法为肝细胞癌的临床治疗带来了希望，并展现了巨大的潜力。

创新疗法：超声激活人工酶与精准基因治疗的联合应用

传统的肝细胞癌治疗方法包括手术、放疗、化疗等，但这些方法往往受到肿瘤转移、耐药性及副作用等因素的限制，效果有限。近年来，低强度超声（US）因其能够产生显著的非热生物效应——空化效应（cavitation effect），已广泛应用于临床，尤其在肿瘤靶向治疗中显示出了巨大的潜力。特别是与超声协同作用的“声敏感剂”（sonosensitizers）能够引发特定的声化学反应，诱导局部细胞毒性，这一技术被称为超声驱动治疗（SDT）。然而，尽管超声技术在肿瘤治疗中显示了强大的潜力，但如何精准控制其治疗效果、减少对周围正常组织的损伤，依然是当前亟待解决的难题。

近期， 四川大学华西医院吴泓教授 和 兰天教授 团队及 四川大学高分子科学与工程学院程冲教授 团队提出了一种新型肝癌治疗策略——结合超声激活人工酶P-Por-Os与精准基因治疗（PGT）。这一策略通过外部超声刺激，精确调控人工酶的活性，生成高效的活性氧（ROS），从而在肝细胞癌中实现精准的肿瘤消融。相关工作以“Synergistic Ultrasound-Activable Artificial Enzyme and Precision Gene Therapy to Suppress Redox Homeostasis and Malignant Phenotypes for Controllably Combating Hepatocellular Carcinoma”为题发表在 Journal of the American Chemical Society (JACS)。

P-Por-Os：突破性的人工酶

P-Por-Os是一种基于铂金属元素（Os）构建的人工酶，具备出色的电子传输能力和高度暴露的活性位点。这一人工酶能够有效催化过氧化氢（H ₂ O ₂ ）生成ROS，并在肿瘤微环境（TME）酸性环境中生成氧气。这一过程在低强度超声照射的刺激下得以大幅放大，从而显著增强了ROS的生成效率，并转化为单线态氧，进一步破坏肿瘤的氧化还原平衡，促进HCC细胞的选择性死亡。更重要的是，P-Por-Os可以通过超声精准定位，达到可控的肿瘤切除效果，确保治疗过程的高效与安全。

精准基因治疗的协同作用

除了超声和人工酶的协同效应外，研究还引入了精准基因治疗（PGT），通过基因沉默策略降低肝细胞癌中的ROS耐受因子MT2A的表达，从而有效减少肿瘤细胞对ROS的抵抗力。研究发现，MT2A的表达在肝癌治疗过程中显著增加，而其下游基因IGFBP2的高表达与肿瘤恶性表型密切相关。通过敲低MT2A，结合超声激活的人工酶和精准基因治疗的策略，不仅能有效降低肿瘤的耐药性，还能显著抑制肿瘤细胞的增殖和迁移，增加肿瘤的凋亡，从而增强抗肿瘤效果。

这一全新联合疗法的优势在于，即便是较低剂量的P-Por-Os，也能通过超声的精确激活，产生强大的抗肿瘤作用。通过精准的基因干预，进一步降低了肿瘤的耐药性，减少了对治疗的反应，从而为肝细胞癌患者提供了一种全新的、精准有效的治疗选择。

【临床前研究与未来展望】

在临床前研究中，研究团队通过小鼠的肝原位模型，验证了这一新疗法的有效性。在低剂量的P-Por-Os与适当的超声照射下，肿瘤细胞得到了显著的杀伤，而基因治疗的联合应用则进一步提升了治疗效果。虽然目前在小鼠体内由于技术限制，siRNA的给药途径存在一定困难，但未来随着核酸药物开发的进步，RNA干扰技术（如si-MT2A）将可能成为一种临床可行的治疗方式。

此外，研究团队还计划通过更加理想的实验设计，进一步提高超声治疗的效果，并引入大鼠模型进行验证，以推进这一新疗法向临床转化的进程。随着超声技术、人工酶与基因治疗领域的不断发展，未来这一联合治疗方案有望成为肝细胞癌治疗的新标准，甚至对其他类型的恶性肿瘤治疗产生深远影响。

结语：为肝癌治疗带来新希望

本研究提出的超声激活人工酶P-Por-Os与精准基因治疗联合治疗策略，代表了肝细胞癌治疗领域的一项重大突破。通过精确控制肿瘤微环境中的ROS水平，并结合基因治疗技术的协同效应，这一新疗法有望有效克服现有治疗方法的局限性，为肝细胞癌患者带来更加高效、安全的治疗选择。随着相关技术的不断成熟，这一治疗策略不仅可能成为肝细胞癌治疗的新希望，也有潜力为其他恶性肿瘤的治疗提供新的思路和方案。

第一作者

吕应浩博士简介

吕应浩，29岁，四川大学华西医院外科学博士，博士后，助理研究员。研究领域：肝癌免疫、肝再生基础研究，医用高分子技术在肝脏疾病中的应用研究。参与多项国家级/省级课题；申请国家级专利2项；发表SCI论文10余篇，其中多篇发表在如Nat Commun、J Am Chem Soc、J. Exp. Clin. Cancer Res、Chin. Med. J等知名学术期刊。

李倩博士简介

李倩，29岁，四川大学高分子科学与工程学院博士在读。研究领域：高分子有机材料的合成与制备用于疾病治疗。参与多项国家级/省级课题；申请国家专利10项；欧洲专利1项；撰写书籍一章，发表SCI论文20余篇，其中多篇发表在J Am Chem Soc、Angew. Chem. Int. Ed.、Adv. Funct. Mater、Adv. Sci. 等知名学术期刊。

谢思男硕士简介

谢思男，26岁，四川大学华西临床医学院外科学在读硕士研究生。研究领域：肝癌免疫、肝再生基础研究，医用高分子技术在肝脏疾病中的应用研究。参与多项国家级/省级课题，以第一/共一身份在J Am Chem Soc、Chin. Med. J、Front. Immunol发表论文3篇。

通讯作者

吴泓教授简介

吴泓，教授，博士生导师，四川大学华西医院副院长。国家重点研发计划首席科学家，科技部“一带一路”国家肝脏微创技术国际培训项目负责人。中国抗癌协会肝癌专业委员会副主任委员，中国医师协会器官移植外科技术专业委员会副主任委员，国家肝胆胰协会中国分会肝脏肿瘤专业委员会副主任委员。主要研究方向为肝细胞癌的转移机制及免疫微环境。获四川省科技进步一等奖。以通讯作者身份在Nat Commun、J Am Chem Soc、Hepatology、J Hematol Oncol、Mol Cancer、Cancer Res、Cell Death Differ、Theranostics 等期刊发表论文数十篇，并出版著作3部。

程冲教授简介

程冲，四川大学教授，洪堡学者。硕博毕业于四川大学；先后在美国密歇根大学安娜堡分校公派博士联合培养（导师：Prof. Nicholas A. Kotov）及柏林自由大学从事博士后研究工作（合作导师：Prof. Rainer Haag）。研究领域包含高分子、化学、材料、生物医学、催化等多个方向，其课题组的主要研究方向为设计高分子基先进催化材料并开发其在生物医药与仿生催化领域的应用。以第一和通讯作者在Nat. Mater、Chem. Rev、Chem. Soc. Rev、Nat. Commun、Sci. Adv、Adv. Mater (15篇)、Angew. Chem. Int. Ed. (7篇)等国内外高水平期刊上发表论文130余篇，共发表论文近200篇，总引用11000余次，H-index为58，其中15篇入选ESI高被引，20篇封面论文。担任InfoMat、Nano-Micro Letters、Advanced Fiber Materials、Exploration、Carbon Neutralization、Electron、Chinese Chemical Letters等多个国际期刊的杂志（青年）编委，中国材料研究学会纤维材料改性与复合技术分会第一届理事会常务理事。

吴泓/兰天/程冲团队JACS：创新治疗策略为肝细胞癌（HCC）带来新希望——结合超声激活人工酶与精准基因治疗的联合疗法

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精准基因治疗的协同作用

【 临床前研究与未来展望 】

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