靶向患者G₁/S期细胞周期基因改变及基因组共改变的CDK4/6抑制剂个性化治疗方案

NGS结果显示，在2457例患不同实体瘤的患者中，507例（21%）患者存在至少一处G₁/S期细胞周期信号通路基因（ CDK4/6 、 CCND1/2/3 或 CDKN2A/B ）改变（图1）。在这507例患者中，最常见的肿瘤类型为脑肿瘤（16%）、非小细胞肺癌（15%）和包括黑色素瘤在内的皮肤癌（13%）；最常见的G₁/S期细胞周期基因改变是 CDKN2A/B （71%）改变，其次是 CCND1 （15%）和 CDK4 （12%）扩增（表1），且带有这些突变的患者中，99%（501/507）伴随至少1处有害的基因组共改变（中位数：4[不含细胞周期蛋白]，区间：0-24）（图2），其余6例患者仅发生 CDKN2A/B 改变。最常见的共改变基因包括 TP53 （48%）、 EGFR （17%）、 TERT （16%）和 KRAS （16%）基因，而 RB 和 CCNE1 的共改变很少发生（均＜2%）。

图1. G₁/S期细胞周期信号通路改变的患者情况图。

表 1. 507例G₁/S期细胞周期信号通路改变的患者特征。

图 2. 发生G₁/S期细胞周期基因改变患者的基因共改变概述。

在507例 CDK4/6 、 CCND1/2/3 或 CDKN2A/B 基因改变的患者中，40例罹患不同肿瘤的患者(不包括乳腺癌患者)接受了含CDK4/6抑制剂的治疗方案，并对其无进展存活期进行了评估。上述患者中无伴随 RB 或 CCNE1 基因共改变。之所以乳腺癌患者被排除在外，是因为CDK4/6抑制剂与抗激素药物联用治疗乳腺癌已被FDA批准。

单因素分析结果显示，PFS与这40例患者的年龄、性别、癌症类型、治疗方式（一线或二线治疗）和治疗方案（CDK4/6抑制剂单药治疗或联合其他药物治疗）无关（表2和图3A）。 CDKN2A/B 改变的患者PFS更差，但差异不显著（P=0.10）。ECOG PS评分在0-1分的患者和匹配分数（约等于药物靶向的改变的基因数除以发生有害改变的基因总数）更高的患者PFS明显更长（表2和图3B）。

多因素分析表明， CDKN2A/B 的改变是较差PFS的独立相关因素，同时高匹配分数（≥50%）是更长PFS的独立相关因素（表2）。与PFS结果一致的是，匹配分数≥50%的患者在实现了≥6个月的疾病稳定，或实现了更高的客观缓解率（57% vs 21%，P=0.048，图3C）。更长的PFS和高匹配分数也转化为更长的总生存期（OS），尽管并不具统计学意义（8.3 vs 5.3个月，P=0.15，图3D）。在33名接受非免疫治疗的患者中也观察到类似结果（匹配分数≥50% vs < 50%，PFS：8.8 vs 3.2个月，P=0.001；OS：13.0 vs 8.0个月，P=0.08）。

表 2. 接受CDK4/6抑制剂治疗的G₁/S期细胞周期信号通路改变的患者PFS相关因素分析。

图 3. 接受CDK4/6抑制剂治疗的G₁/S期细胞周期信号通路改变的患者的PFS。A）联合治疗对比单药治疗，PFS：4.6 vs 2.8个月，P=0.26；B）高匹配分数对比低匹配分数，PFS：6.2 vs 2.0个月，P=0.001；C）高匹配分数对比低匹配分数，≥6个月的疾病稳定：57% vs 21%，P=0.048；D）高匹配分数对比低匹配分数，OS：8.3 vs 5.3个月，P=0.15。

病例1：女，43岁，患转移性卵巢癌且伴随神经内分泌特征，有2次既往治疗经历。患者仅有 CDKN2A/B 发生了改变，且对帕博西尼单一给药应答（消减30%；根据RECIST 1.1评价标准，部分缓解；肿瘤标记物CA 125:由328降至50 U/ml [参考值0-34 U/ml]，PFS：8.0个月）（图4A）。

病例2：男，68岁，患转移性胃肠道间质瘤，伴 BRAF V600E和 CDKN2A 改变。帕博西尼治疗后18F-氟代脱氧葡萄糖 PET/CT未见异常且PFS达11.3个月（图4B）。

图 4. 接受CDK4/6抑制剂疗法治疗的应答患者的实例。