近期GDF15项目有两个好消息发布，
一则是云南白药6月28日晚公告，公司拟引进抗体药物KA-1641的相关专利
，并将在全球范围内对该产品进行研究开发、生产和商业化活动。根据《协议》，康源博创将转让其自行研发的抗体药KA-1641 相关专利至云南白药(以下简称“该项目”)，
本次交易首付款为600万元，研发和注册里程碑付款为 3,200 万元
（KA-1641是国内康源博创自主研发的GDF15单抗项目）。
二则是德国药企CatalYm宣布完成了1.5亿美元的D轮融资
。该轮融资由Canaan Partners和Bioqube Ventures领投，Forbion's Growth Opportunities Fund、Omega Funds、Gilde Healthcare以及多家老投资人跟投。CatalYm在新闻稿中表示，
获得的资金将主要推动核心管线Visugromab的开发
。Visugromab是一款人源化的单克隆抗体，旨在中和肿瘤产生的GDF15来抵消免疫抑制机制
，增强免疫细胞对肿瘤的浸润，改善DC细胞对T细胞的激活，增强T细胞和NK细胞的肿瘤杀伤作用。
bioSeedin现有靶向GDF15纳米抗体与鼠抗项目对外合作，同时针对其受体GFRAL亦有项目对外合作，详细信息可文章底部扫码与bioSeeidn联系。
背景介绍
GDF-15（growth differentiation factor 15，生长分化因子15）也被称为巨噬细胞抑制细胞因子1 (MIC-1)，是转化生长因子β(TGF-β)超家族的一员，是一个~25kDa的同源二聚体蛋白，主要表达在肝脏、小肠、肾脏、胎盘等部位主要参与细胞生长、分化和组织修复，是炎症反应时机体自分泌的保护因子，也是氧化应激和组织老化的标志物。正常生理条件下，GDF15在前列腺和胎盘中高表达，在如心脏等大多数组织中表达较弱，但当受到外界压力（如低氧、线粒体损伤、二甲双胍及耐力运动）时可上调。
GFRAL是一种仅在后脑中表达的跨膜蛋白，是一种孤儿受体，其在信号传递时需要辅助蛋白RET的协助（GFRAL自身没用胞内信号激活的功能）。当GDF15与GFRAL结合后，RET会发生自磷酸化并导致下游PI3K-AKT、PLC-PKC等信号通路被激活，从而调节了众多生理过程，如影响食物摄入、导致减轻体重（这在二甲双胍存在时更明显）。
作为免疫检查点，GDF15能抑制DC细胞的成熟，阻碍毒性T淋巴细胞的活化，促进了肿瘤细胞的免疫逃逸。作为代谢调节时，GDF15-GFRAL在非酒精性脂肪肝、心血管等疾病中发挥了重要作用。
GDF15与癌症
GDF15于1997年被首次发现，作为巨噬细胞的自调节因子，抑制了脂多糖诱导的TNFα的释放。同时早期研究发现GDF-15 是树突细胞成熟的有效抑制因子，可抑制共刺激和主要组织相容性复合物 （MHC） II 类分子的表达，降低 IL-12 水平并增加 TGF-β1 分泌。因此，GDF-15 可能通过抑制树突状细胞的 T 细胞刺激和细胞毒性 T 淋巴细胞活化来促进肿瘤细胞的免疫逃逸。
因此肿瘤在其微环境中表达并释放大量的GDF-15，这使它能够避免被循环免疫细胞识别并产生抗肿瘤免疫反应。因此，抑制GDF15将能够帮助克服癌症标准治疗和免疫治疗（如检查点抑制剂）的耐药（也有研究认为GDF-15通过阻断功能性LFA-1/ICAM-1相互作用而使T细胞受抑制。血清和肿瘤微环境中高浓度的GDF-15有助于肿瘤逃避免疫系统，并与对当前疗法的抗性有关）。
尽管许多研究都支持GDF-15在肿瘤免疫逃逸中的作用，但关于基本机制仍未达成共识，因为GDF15在免疫细胞调控的关键受体依然未被发现。
有研究认为，由于GDF-15最显著的生理表达是在胎盘中发现的，它可能已经进化到保护胎儿通过在胎盘-胎儿交界处建立一个保护屏障，从而保护胎儿免受母体T细胞的攻击。因此，GDF-15是非常具有潜力的肿瘤治疗靶点，因为它抑制足以保护胎儿免受母体免疫系统排斥的免疫逃避机制，当然有可能改善对携带新抗原的肿瘤细胞的免疫应答。
Visugromab（CTL-002）是德国CatalYm公司的一款人源化的单克隆抗体，旨在中和肿瘤产生的GDF15来抵消免疫抑制机制，增强免疫细胞对肿瘤的浸润，改善DC细胞对T细胞的激活，增强T细胞和NK细胞的肿瘤杀伤作用。目前已进入到2期临床研究当中。
在2022 ESMO大会上，CatalYm公布了Visugromab与Nivolumab（PD-1抑制剂）的联合治疗在复发/难治性实体瘤患者中的1期临床试验完整数据。Visugromab联合Nivolumab表现出优异的耐受性，未发生剂量限制性毒性和4级以上不良事件。在既往接受过重度预处理并对抗PD-1/PD-L1治疗产生耐药的患者中，观察到CD8+和CD4 + T细胞肿瘤浸润和抗肿瘤活性，18例患者中有6例显示出了临床获益，包括3例达到经确诊的部分缓解（PR），3例实现长期疾病稳定（SD）的患者。在两个高剂量组中，观察到了25%的肿瘤消退率。
在PD-L1难治性实体瘤小鼠模型中，AZD8853显示出显著的抗肿瘤活性，50%的动物肿瘤完全消退。在2剂AZD8853给药后，观察到肿瘤微环境（TME）中活化的T细胞和DC细胞有所增加。在小鼠中使用抗CD4和抗CD8的T细胞消耗消融了抗GDF15 mAb处理观察到的抗肿瘤活性。总体来说，研究结果表明，对于GDF15高表达的实体瘤患者，AZD8853介导的GDF15抑制可能是一种有吸引力的治疗策略。改项目2022年进入临床1期研究中进行评估，针对免疫治疗难治的癌症，但项目管线去年被阿斯利康终止。
GDF15与代谢
正常生理条件下，GDF15的浓度为0.2-1.2ng/ml，而在糖尿病、癌症、非酒精性脂肪肝、心血管疾病和肾脏疾病及严重感染等病理条件及手术、运动等应激条件下显著增加。另外，GDF15血清水平随着某些治疗药物的使用而升高，包括降糖药物二甲双胍和抗癌治疗方法如化疗和电离照射。在一些特定的疾病状态下，晚期癌症、肾衰、线粒体基因突变的情况下GDF15的水平会升高到2-10ng/ml，一些特殊的晚期癌症中，GDF15的水平会升高到10-100ng/ml的水平，并诱发厌食症-恶病质综合征。
一种主要由肿瘤细胞产物及机体释放的细胞因子引起的以全身代谢紊乱为特征的继发性反应，表现为食欲不振、体重下降、贫血、虚弱、衰竭等。约20%的癌症患者死因与癌性恶病质有关。辉瑞在《细胞-代谢》发表文章显示：在小鼠和非人类灵长类动物中，中和生长分化因子15（GDF-15）可减轻铂类化学药物引起的呕吐、厌食以及体重减轻。
有研究对正常小鼠和GFRAL敲除小鼠进行GDF15注射，实验结果（图a）显示正常小鼠在接受GDF15注射后体重减轻，而GFRAL敲除小鼠对GDF15具有抗性，体重无明显降低。更进一步的，研究者通过化学疗法对小鼠注射顺铂激活“非稳态”条件，注射顺铂导致的GDF15水平升高对正常小鼠的影响表现为食物摄入的减少，而对于GFRAL敲除的小鼠则没有显著影响（图b）。这个结果更加确定了GDF15通过结合GFRAL激活“紧急通路”参与了非稳态条件下体重的调节。
2023年6月28日，Nature杂志发表了一篇关于GDF15减肥机制的文章，该论文题目为：“GDF15 promotes weight loss by enhancing energy expenditure in muscle”，论文作者为麦克马斯特大学的博士后王冬冬及其研究团队。
这项研究发现了在节食过程中促进减肥、保持能量燃烧和避免体重反弹的一个关键机制：GDF15在抑制食欲的同时，通过增强肌肉能量消耗减轻了适应性产热效应（“适应性产热”又称“代谢适应性”，是指随着体重减轻，身体为了应对能量摄入的减少，其能量消耗会进入“节能模式”，新陈代谢速度减缓，体重下降速度也随之减慢），导致了与单纯热量限制相比更大的体重减轻和非酒精性脂肪肝的改善。
在给予GDF15 1nmol/kg或者5nmol/kg的情况下，小鼠的体重相较于Vehicle组或配对组显著减少，以每公斤1和5 nmol的GDF15处理的小鼠分别减掉了13.6%和23.0%的体重，而配对喂养的对照小鼠只减掉了约5%的体重。并且这种体重的减轻仅归因于脂肪含量的减少，而不是收受质量的减少。GDF15 1nmol/kg或者5nmol/kg喂养降低了小鼠血清胰岛素，改善了葡萄糖耐量和胰岛素敏感性，这些数据表明与单独限制饮食相比，GDF15对体重的减少和胰岛素抵抗的改善更显著。
大约三分之二的孕妇报告出现过恶心和呕吐的症状。尽管这种孕吐通常是轻微和短暂的，但有一些人会经历持续和严重的恶心和呕吐，这表明她们存在严重的健康问题。这种情况被称为妊娠剧吐（hyperemesis gravidarum，HG），发生率在0.3%-3%之间，可导致脱水、营养不良和体重减轻，还会经常导致住院治疗，在极端情况下，可能导致终止妊娠和孕妇死亡。
2023年12月13日，剑桥大学和南加州大学的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 期刊发表了题为：GDF15 linked to maternal risk of nausea and vomiting during pregnancy 的研究论文。
该研究发现，妊娠期恶心呕吐（NVP）与胎儿产生的GDF15激素有关，母亲对胎儿产生的GDF15的敏感性是人类怀孕期间出现严重恶心呕吐风险的基础，这一发现也为预防和治疗严重的妊娠剧吐（HG）开辟了新策略。
非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH) 是一种慢性代谢性疾病, 患病率和发病率不断升高, 且呈年轻化趋势。研究发现肝脏多余的脂质蓄积以及内质网应激可能会加剧小鼠肝脏中GDF15的表达, 在NASH动物模型的肝脏和患有NASH的人类受试者中, GDF15表达增加。肝脏Gdf15基因敲除小鼠的NASH表型加剧, 如脂肪变加重、炎症、纤维化、肝损伤和代谢恶化[8]。而Gdf15转基因小鼠或肝GDF15异位表达则增强高脂饲料喂养小鼠肝脏的脂肪酸β-氧化作用, 减少肝脏脂质蓄积从而减缓NAFLD和NASH的进展和代谢恶化。
辉瑞在2021Q4电话会议中公布了ponsegromab的1b期临床数据。结果显示，Ponsegromab 在10名接受抗肿瘤治疗的癌症患者中进行了评估，这些患者在过去6个月内体重减轻超过5%或2%，体重指数低于20公斤/平方米或诊断为肌肉减少症。试验结果表明，Ponsegromab 给药可将癌症恶病质患者的循环GDF-15 水平抑制到低于在健康受试者中观察到的水平。1b 期试验的初步数据显示，与历史安慰剂相比，ponsegromab 治疗导致体重显著增加。即使在第12周停止给药后，仍可以看到体重增加的良好趋势。
在2023 AACR大会上，辉瑞报道了Ponsegromab的Ib期研究数据，参加研究的恶病质患者体重平均增加了6.5%，身体机能也有明显改善；Ponsegromab可将患者体内循环的GDF15水平降低至与健康人群相同。除癌性恶病质，Ponsegromab治疗实体瘤、厌食症、心力衰竭等的临床研究也正在进行中。
AV-380 是 AVEO 首款靶向GDF15 的高效人源化抑制性 IgG1 抗体，用于治疗癌症恶病质。临床前数据显示，恶病质作为一种复杂的代谢综合征，抑制GDF15可诱导分解代谢转向合成代谢，这表明AV-380抑制GDF15可能逆转恶病质的影响。目前AV-380已完成在健康志愿者中进行的1期临床试验。
总结
目前，全球范围内尚未有针对GDF15靶点的新药获批上市，处于临床阶段的药物数量较少。全球有10款GDF15靶点药物进入临床试验阶段，其中辉瑞、CatalYm GmbH及阿斯利康的3款已进入临床2期，其适应症均为肿瘤相关。其余7款均处于临床1期，在这7款中有5款药物开展的适应症为肥胖，研究机构包括强生、诺和诺德及NGM Biopharmaceuticals Inc等公司。
分子机
制
：特异性结合GDF15，阻断GDF15-GFRAL结合
本项目分子为纳米抗体，具有极高的亲和力与特异性。能够有效中和GDF15，阻断其与GFRAL的结合。在小鼠模型上表现出良好的体重下降抑制，并可恢复体重至正常水平，且显著提升了肌纤维的占比。
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本项目具有人鼠猴交叉结合活性，与同家族蛋白不存在交叉结合；
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经SPR检测，本项目分子与huGDF15的结合KD＜1.00E-12，与cyno/mGDF15结合KD均在4.00E-10左右。
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在小鼠模型中抑制肿瘤诱导恶液质导致的体重下降的，10 mpk的给药情况下可恢复小鼠体重。对小鼠组织分析证明，本项目分子显著提升肌肉重量与脂肪重量，且肌肉分析的CSA评分优于Ponsegromab；
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在小鼠模型中抑制顺铂诱导恶液质导致的体重下降的同时，10 mpk的给药情况下可恢复小鼠体重。对小鼠组织分析证明，本项目分子显著提升肌肉重量与脂肪重量。
CMC
毒理
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在250mgkg剂量重复皮下注射给予食蟹猴，每周给药1次，连续给药6周，共给药7次，未见动物死亡或濒死，未见不良反应剂量水平(NOAEL)为250mgkg（半衰期约7天）。
