主要观点总结
辉瑞的选择性CDK4抑制剂Atirmociclib (PF-07220060)目前处于临床3期，其共晶结构已经上传。该药物在CDK4/6抑制剂的基础上进行改造，提高了对CDK6的选择性。其选择性的机制归因于与CDK6相比，CDK4中G-loop构象的差异。辉瑞的共晶结构叠合图展示了药物与蛋白的结合模式。此外，该药物的设计还包括对之前CDK4/6抑制剂的水桥氢键的合理化设计。虽然具体分子发现的文章尚未发表，但已在AACR会上报道。该文章主要介绍了辉瑞CDK4抑制剂的发展及其与肿瘤疗效和安全性改善的关系。
关键观点总结
关键观点1: 辉瑞CDK4抑制剂PF-07220060处于临床3期
辉瑞的PF-07220060是一种选择性CDK4抑制剂，目前已经进入临床3期试验。该药物是在之前的CDK4/6抑制剂基础上进行改造，以提高对CDK6的选择性。
关键观点2: 共晶结构揭示药物与蛋白结合模式
辉瑞的PF-07220060的共晶结构已经上传，展示了药物与蛋白的结合模式。该结构揭示了药物与蛋白相互作用的关键区域和残基。
关键观点3: CDK4和CDK6中G-loop构象的差异是导致选择性的原因
辉瑞文章指出，CDK4和CDK6中G-loop构象的差异是导致PF-07220060对CDK6具有选择性的原因。这种差异影响了药物与蛋白的结合能力。
关键观点4: 水桥氢键的合理化设计
与之前CDK4/6抑制剂相比，PF-07220060的设计包括将水桥氢键合理化设计为一个羟基取代，与蛋白hinge区的Histidine形成直接氢键。这是提高药物选择性和效力的关键。
关键观点5: AACR会议报道了相关进展
去年AACR会议上，辉瑞报道了关于PF-07220060的研究进展。虽然具体分子发现的文章尚未发表，但会议上的报道提供了有关该药物的重要信息。
正文
辉瑞
选择性CDK4抑制剂
Atirmociclib (PF-07220060)，目前处于临床3期。近日其
共晶结构已经上传，结合模式如下图。
整个分子脱胎于之前的CDK4/6抑制剂，同时一些相应的改造进一步改善了对CDK6的选择性。
进一步来讲，文章作者认为CDK6中G-loop上有三个残基 (下图青色加粗)，虽然与小分子没有作用，但它们之间形成两个盐桥，稳固了G-loop构象，阻碍其进一步上翻，从而与小分子偕二甲基部分多多少少有些clashes；对应的CDK4这三个残基有两个与CDK6不同，互相之间没有盐桥作用，G-loop更容易上翻 (下图橘色ribbon) 以更好地容纳小分子。
上图B是辉瑞解析的共晶结构叠合。但具体到形成盐桥的三个残基，其侧链density map其实不足够清晰 (PDB
9D8U)。
另外比较有意思的一点是，之前CDK4/6抑制剂结合模式中的一处水桥氢键，被合理化设计为一个羟基取代，与蛋白hinge区的Histidine形成直接氢键。
这部分 (无论是之前CDK4/6抑制剂，还是这里主要谈的CDK4抑制剂) 其实是对CDK2做出选择性的关键，也是很有意思的话题，但这里就不额外展开了。
最后，虽然具体分子发现的文章还没有发表，但去年AACR会上辉瑞给了相关报道，总结很好，无需这里再赘述了。
CDK4 selective inhibition improves preclinical anti-tumor efficacy and safety, Cancer Cell, 2025
Discovery of PF-07220060, A Potent and Selective CDK4 Inhibitor, AACR, 2024
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