河北医科大学27.7分研究发现干预肿瘤转移的新策略：这条思路设计是通用搭配，临床样本分析+靶标筛选，我的课题这样做还用愁成果？

i生信 · 公众号 · · 2024-09-17 11:00

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肿瘤相关成纤维细胞（ Tumor-associated fibroblasts CAFs ） 是肿瘤微环境中重要的一部分，它与癌细胞、基质成分和浸润性免疫细胞进行复杂相互作用，促进肿瘤生长、血管生成和细胞外基质（ ECM ）重塑。目前 CAFs 成为癌症治疗策略中的一个潜在靶点。

环状 RNA 自 2013 年被 Nature 报道以来，相关研究呈现爆炸式增长，成为非编码 RNA 领域新的明星分子。

肿瘤相关成纤维细胞的研究中，国自然中标项目有很多：

肿瘤相关成纤维细胞通过释放 CXCL12 调控铁死亡介导肾癌放疗抵抗的作用及机制研究
TET1 介导 SLC7A11 去甲基化修饰在肿瘤相关成纤维细胞调控胰腺癌免疫逃逸中的作用及机制研究
胰腺癌抑癌基因 MTAP 失活通过活化炎性肿瘤相关成纤维细胞促进肿瘤进展的作用和机制研究
丁酸钠抑制肿瘤相关成纤维细胞介导的组蛋白乳酸化逆转卵巢癌肿瘤细胞干性的机制研究
基质硬度微环境中 TUFT1 通过调控 YAP 促进胆囊成纤维细胞活化为癌相关成纤维细胞的机制研究

环状 RNA 的研究中，国自然中标项目也很多：

食管鳞癌抑癌 circ-CTTN 的形成机制及其对 GATAD2A 的表达调控研究
高细胞外基质硬度上调的 Circ-ARHGEF28 结合线粒体 PRDX3 促进鼻咽癌侵袭转移的机制研究
环状 RNA circ-LCOR 通过 miR-762/ND2 信号轴调控线粒体氧化应激在肠缺血再灌注多器官损伤中的机制研究
内皮细胞通过外泌体转运 Circ-ADD3 抑制 BMSCs 的 EZH2 泛素化降解而改变其分化命运在骨质疏松症中的机制研究
Circ-CDYL 通过阻断 SYVN1 介导的泛素化稳定 HRNR 促进 HCC 干性和免疫治疗抵抗的作用和机制研究

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虽然肿瘤相关成纤维细胞和环状 RNA 这两个方向都很火热，但把他们结合起来的研究非常少。最新的研究中就做的让人眼前一亮，今天就跟随河北医科大学第四医院的最新工作来进行了解吧！

团队研究发现环状 RNA circNOX4 诱导了肿瘤相关成纤维细胞（ CAFs ） 的激活，并提出靶向 circNOX4/FAP/IL-6 轴是一种很有前途的干预 非小细胞肺癌 （ NSCLC ） 转移的策略 ，相关成果在 Molecular Cancer 杂志（ IF 27.7 ）发表。

围绕 circNOX4 在非小细胞肺癌中的作用，他们研究了 circNOX4/miR-329-5p/FAP/IL-6 轴在 NSCLC 进展中的关键影响。小编针对这 3 个科学问题进行了文章研读：

1) circNOX4 在 NSCLC 中的作用及其与肿瘤微环境（ TME ）的关系；

2) circNOX4 如何调控成纤维细胞的激活状态；

3) circNOX4 在 NSCLC 转移中的具体机制。

研究结果

1. 利用临床样本和在线数据库揭示 FAP+CAFs 在 NSCLC TME 中的表达及其临床意义

通过对 TCGA 数据库中的样本信息进行分析，研究人员发现 FAP+CAFs 在转移性癌症样本中显著富集，其丰度较高与 NSCLC 患者的总生存率较差相关。进一步，研究人员利用免疫组化染色对 NSCLC 患者的肿瘤样本的 FAP 的表达进行了评估，发现 F AP 在肿瘤间质中的表达水平与肿瘤的侵袭性和多发远端转移呈正相关 。

2. 利用 circRNA 芯片筛选发现 circNOX4 在 CAF 中表达上调且与 NSCLC 患者的不良预后相关

接下来，研究人员对 CFAs 和 NFs （正常成纤维细胞）进行了 circRNA 芯片筛选，并进一步利用 c e RNA 网络、凝胶电泳和 Sanger 测序技术 最终确认 circNOX4 是在 CAFs 中高度表达的 circRNA 。单因素和多因素 Cox 回归模型显示，高表达的 circNOX4 与 NSCLC 患者的远处转移和不良预后相关联。此外，研究人员还进行了一系列体外实验证明 circNOX4 的过表达增强了成纤维细胞的增殖和收缩能力，过表达 circNOX4 增加了癌细胞的迁移能力，促进了 A549 和 PC9 细胞的侵袭，而敲低 circNOX4 则有效地使 CAF 失效并阻止侵袭性肿瘤的发展。

3. 利用细胞因子抗体芯片确定 circNOX4 的下游效应物 IL-6 及其治疗意义

为了确定 circNOX4 的下游效应物，研究人员收集了 sh-NC 和 shcircNOX4 CAFs 的上清进行 细胞因子抗体芯片分析 ，结果发现 sh-circNOX4 CAFs 分泌的 IL-6 等炎症相关细胞因子显著减少，而阻断 IL-6 可以减轻 circNOX4 过表达对 CAFs 介导的 NSCLC 细胞迁移和侵袭能力的影响。最后，为了研究 circNOX4/IL-6 轴的潜在治疗作用，研究人员建立了异种移植肿瘤模型并用 IL-6 抗体进行治疗实验，发现 c ircNOX4 的过度表达增强了 CAF 介导的肿瘤生长，注射抗 IL-6 中和抗体导致肿瘤体积和重量减少。

总的来说，这项研究在用数据库和临床样本发现 FAP+CAFs 在 NSCLC TME 中表达的临床意义后，首先使用了 circRNA 芯片筛选确定了 FAP 上游的 circNOX4 ，然后使用细胞因子抗体芯片确定了 FAP 下游的 IL-6 ，最后提出 靶向 circNOX4/FAP/IL-6 轴是一种很有前途的干预 NSCLC 转移的策略 。

亮点分析

这篇文章值得借鉴的地方主要有 2 点， 一是抓住了肿瘤相关成纤维细胞这个研究热点 ，二是充分利用了高通量技术（ circRNA 芯片、细胞因子抗体芯片）来筛选上下游靶标 。

肿瘤相关成纤维细胞是肿瘤微环境中的关键细胞成分，它们在肿瘤的发生、发展、转移以及化疗耐药性中扮演着重要角色，近些年关于 CAFs 的逐渐增加。在申请国家自然科学基金时，研究者可以围绕 CAFs 的以下几个方面进行项目设计：

1. CAFs 的异质性和表型转换： 研究 CAFs 在不同肿瘤类型中的异质性，以及它们如何根据肿瘤微环境的变化而转换表型，这可能涉及到时相性和空间特异性的研究。

2. CAFs 在肿瘤微环境中的作用： 探讨 CAFs 如何通过与肿瘤细胞、免疫细胞以及其他基质细胞的相互作用，促进肿瘤的发展和免疫逃逸。

3. CAFs 与肿瘤耐药性： 研究 CAFs 在肿瘤化疗耐药性中的作用，以及如何通过靶向 CAFs 来克服肿瘤的耐药性。

4. CAFs 作为治疗靶点： 开发针对 CAFs 的新型治疗策略，例如通过代谢重编程或靶向特定 CAFs 亚群来抑制肿瘤生长和转移。

5. 临床样本研究： 利用临床样本来验证 CAFs 在肿瘤发展和治疗中的作用，以及它们作为潜在生物标志物的价值。