西湖大学郭天南等团队合作最新Nature子刊

卵巢癌(OC)是影响女性生殖系统的最致命的癌症之一。 其高死亡率主要是由于难以在早期发现，组织间和组织内异质性，以及高复发率和有限的有效治疗方案。上皮性卵巢癌(EOC)是最常见的组织学类型，通常在晚期诊断，因为肿瘤位于腹腔内，没有特定的早期症状。 EOC可分为5种组织学亚型，每种亚型表现出不同的临床特征、组织型特异性祖细胞和分子改变。值得注意的是，即使在相同的组织型中。此外，如转录组学数据所示，这些肿瘤可能表现出不同的分子亚型，这与不同的预后结果有关。 这些发现强调了卵巢癌的复杂情况，强调了在卵巢癌患者的诊断、治疗和预后中考虑组织学亚型、疾病分期和分子异质性的重要性。

基因组学和转录组学技术已广泛应用于EOCs研究，揭示了HGSOC组织类型、预后相关分子亚型和化疗耐药相关分子事件之间的基因组特征。 单细胞转录组学的出现进一步完善了对HGSOC的掌握，阐明了导致其异质性和治疗反应的细胞内在和微环境表型。尽管取得了这些进展，但临床应用仍然有限。 作为生物过程的直接执行者，蛋白质在病理变化的分子机制的全面表征中起着关键作用。最近基于蛋白质组学的EOCs研究已经确定了恶性肿瘤风险的潜在生物标志物，两种或三种组织类型之间的鉴别诊断，患者分层，预后预测和潜在的治疗靶点。然而，目前还没有系统的研究描述EOC在所有五种组织病理特征或不同治疗方案后的蛋白质改变，从而为鉴别诊断、预后预测和精确治疗提供额外的线索。 用于检测早期EOC、监测治疗反应和预测预后的肿瘤生物标志物对于降低死亡率至关重要。

中国EOCs的蛋白质组学研究（图源自 Nature Communications ）

最近的研究利用基于MS的蛋白质组学发现了多种潜在的EOC诊断生物标志物，这需要在早期EOC的更大和独立的队列中进一步验证。 各种研究设计被用于发现EOC的蛋白质生物标志物，包括直接来自EOC患者的血液样本与对照组的血液样本，各种液体标本的整合，以及在PDX小鼠模型的血浆样本中发现，通过在小鼠血清中浓缩人源蛋白来提高对低丰度蛋白质的鉴定。为了提高诊断特异性，研究假设直接从EOC组织样本中分泌的生物标志物可能更有效。 因此，研究采用的策略是发现卵巢组织中随着恶性程度增加而上调的分泌蛋白，然后在血浆样本中进行验证，以进行潜在的诊断。

研究阐述了802个EOC组织，113个非癌组织作为对照，以及来自813名患者的180个血浆样本的综合蛋白质组学图谱。 使用压力循环技术(PCT)-脉冲数据独立采集(PulseDIA)表征了10,527种组织蛋白的表达，以及使用串联质量标签(TMT)为基础的蛋白质组学表征了1660种血浆蛋白的表达。研究利用2551个组织样本中随肿瘤进展而上升的蛋白的血浆样本，验证了8个EOCs的生物标志物候选物。研究结果为EOCs的五种不同组织学亚型的分子改变提供了见解。此外，研究开发了基于蛋白质的机器学习模型，能够使用术前血浆样本和手术切除的组织样本预测一年的复发。最后， 对蛋白质组学数据和靶向区域测序进行了综合分析，以进一步阐明原发性和复发性EOCs的分子格局。这些结果为开发诊断和预后工具提供了有价值的线索。

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参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-50786-z#Abs1