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Org. Lett.：碱介导的亚烷基丙二腈与三氟甲基烯烃的区域选择性[3 + 3]脱氟环化反应

化学加 · 公众号 · 化学 · 2024-08-30 13:45

正文

导读

六元碳环是萜类化合物的核心结构。将氟原子引入萜类骨架可大大提高药物的生物活性，例如历史上第一个含氟药物9α-氟氢可的松、6-氟去氢表雄酮的活性都比其非氟代的结构高十倍以上（图1a）。然而，从非环起始材料出发构建单氟环己烯的方法仍十分有限。单氟1,3-二烯和烯烃的 Diels-Alder 环加成是最直接的方法（图1b，左图），然而氟原子的电负性会通过 σ 诱导使二烯失活，这类反应通常需要在二烯上增加一个富电子基团去提高反应活性，底物限制较大。周磊教授课题组此前报道了预装自由基前体的1,1-二氟烯烃与烯烃在光氧化催化的脱氟[4 + 2]环化反应（图 1b，右图），为单氟环己烯的合成提供了另一种可能（Chem. Sci., 2023, 14, 6045–6051）。

碱介导的三氟甲基烯烃与双亲核试剂的连续 S_N2'/S_NV反应是合成单氟杂环化合物的一类高效策略，反应通常利用双亲核试剂亲核性的差异来实现反应的区域选择性。由于碳负离子具有较强的亲核性，调控双碳亲核试剂与三氟甲基烯烃脱氟环化的区域选择性较为困难，目前只有一篇使用对称的 1,4-碳二负离子对 1-三氟甲基烯烃进行连续 C-F 取代以形成七元碳环的报道（图 1c）。

周磊教授课题组近年来一直致力于基于三氟甲基烯烃两次碳氟键的单氟碳环/单氟杂环化合物的合成研究（Chem. Rec.2024, e202300332）。在前期工作的基础上，本文报道了α,β-不饱和丙二腈与 1-三氟甲基烯烃的 [3 + 3] 脱氟环化反应，高区域选择性地合成了一系列稠环单氟环己烯衍生物（图 1d）。反应使用单一的K₃PO₄为碱，α,β-不饱和丙二腈与1-三氟甲基烯烃首先选择性地发生S_N2'反应，生成的偕二氟-1,5-二烯脱去gʹ-位的质子进而在a-位去共轭加成脱氟得到环化产物。反应在第一步和第二步选择性地区分了两个和三个非对称的碳亲核位点。

图 1. 通过 C-F 键切断合成单氟化环己烯（来源：Org. Lett.）

在此之前，作者实现了环亚烷基丙二酸酯与三氟甲基烯烃的S_N2'脱氟偶联产物的 [2 + 2]环加成（Org. Chem. Front., 2024, 11, 3421）。偕二氟-1,5-二烯产物 1 在碱的作用下，可能在a-，g-和gʹ-三个位点产生相应的碳负离子，进而发生分子内的加成脱氟，分别得到2，3和4三种产物。为了验证图1d反应的可能性，作者首先使用分离的偕二氟-1,5-二烯1为底物，考察了碱、溶剂和温度对其分子内 S_NV 反应的影响。结果发现使用DBU做碱，在乙腈中60^oC下反应可以选择性地生成环己二烯产物2。而使用KOH做碱，DMF为溶剂时，则选择性地生成含环外双键的单氟环己烯3。由于桥环产物的张力，直接在gʹ-环化的产物4难以生成（表1）。

表 1. 偕二氟-1,5-二烯1的分子内S_NV 反应（来源：Org. Lett.）

接下来，作者以 DBU 为碱考察了吸电子基团和环尺寸对产物选择性的影响。如图2a 所示，当吸电子基团为氰基时， 5-7 元环酮衍生的亚烷基丙二腈很容易消除一个氰基得到芳构化的氟苯 7a-7c。为了避免这一过程，作者重新考察了碱对亚烷基丙二腈（6b）和α-三氟甲基苯乙烯（5b）反应的影响。结果发现弱碱 K₃PO₄ 可以显著抑制氰基的消除，以77%的分离产率选择性地得到环己烯并单氟环己烯产物8b（图 2b）。

图 2. 亚烷基丙二腈与 α-三氟甲基苯乙烯的脱氟 [3 + 3] 环化反应（来源：Org. Lett.）

在这一条件下，作者通过亚烷基丙二腈6b与三氟甲基烯烃的脱氟 [3 + 3] 环化合成了一系列环己烯并单氟环己烯产物（图3）。一般来说，α-三氟甲基苯乙烯苯环上含有缺电子基团的反应活性较高，而那些不带吸电子基团或间位取代基的底物反应效率较低，反应时间也要相应地延长。除了a-三氟甲基苯乙烯之外，2-三氟甲基-1,3-烯炔也能与6b反应生成8m，尽管反应的产率效率不高。

图 3. 亚烷基丙二腈6b与一系列三氟甲基烯烃的脱氟 [3 + 3] 环化（来源：Org. Lett.）

随后，作者考察了亚烷基丙二腈的底物普适性（图4）。环已亚基丙二氰4-位碳上连有甲基、甲氧基、酯基、苯基对反应几乎没有什么影响（10a-10d）。4-位碳连有两个氟原子，反应效率略有降低（10e）。连有两个甲基时，10f的产率仅有29%，主要的副产物是脱氰基芳构化的环己基并氟苯。4-位碳也可以被O，S，N等杂原子替换（10g-10h）。含缩醛结构的产物10j，桥双环的产物10k也能以良好的产率生成。将其中一个氰基换成酯基也不影响反应的效率（10l）。当使用3-甲基环己酮衍生的亚烷基丙二腈为底物时，在S_N2ʹ反应阶段无法很好地区分非对称的g-和gʹ-碳亲核位点，反应得到1:1的10m和10mʹ混合物。

图 4. 三氟甲基烯烃5b与一系列亚烷基丙二腈的脱氟 [3 + 3] 环化（来源：Org. Lett.）

该反应对于直链酮衍生的亚烷基丙二腈几乎没什么选择性。即使是环酮，其环的大小对产物也有一定的影响。例如， α-三氟甲基苯乙烯 5a 与环庚亚基丙二腈 6c 的[3 + 3]脱氟环化反应得到了1:3.3 的单氟环己烯 11 和 1,4-环己二烯 12 的混合物（图 5a）。当使用CuBr₂为催化剂时，无论是11还是12都能脱氟氰基得到芳构化的产物7c（图 5b）。同样，环辛酮衍生的亚烷基丙二腈 6d 与5a的反应区域选择性也不理想。有意思的是，改用2.5当量Cs₂CO₃做碱时，6d 与5a却可以选择性地生成 1,4-环己二烯 13（图 5c）。

图 5. 环尺寸的影响（来源：Org. Lett.）

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