艾托组合!全球首创 MabPair 平台 PD-1 和 CTLA-4 双功能组合抗体艾托组合抗体创新机制解读

MabPair TM 技术平台的创新之处在于其独特的细胞系筛选和基因工程策略。该平台选择了能强效产生抗PD-1抗体的CHO-S™细胞系G19G4-4B4克隆，并巧妙地引入了抗CTLA-4抗体的重链和轻链表达基因。通过从大量细胞中筛选，最终锁定了一个能够稳定以 2:1固定配比 高表达抗PD-1和抗CTLA-4单抗的单克隆细胞株，为生产提供了理想的细胞基础。此外，MabPair TM 平台对重链/重链、重链/轻链的界面残基进行了精准修改，引入了独特设计的重链配对键和轻链配对键，这一创新举措有效避免了错配组分的产生，确保了最终产品的均一性和稳定性。

可以说，MabPair TM 技术平台不仅为QL1706的创新双重作用机制提供了实现的可能，更为其临床应用的稳定性和安全性提供了坚实的保障。这一平台的运用，标志着肿瘤免疫治疗领域在精确控制和个性化治疗方面迈出了重要的一步。

对于基于免疫检查点抑制剂如PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂的双免疫疗法，如何平衡免疫激活与不良反应，一直是该领域亟待解决的问题。艾托组合抗体的创新之处，正在于其精细调节的双重作用机制，以及创新MabPair TM 技术平台的运用。

艾帕洛利单抗，组合中的抗PD-1部分，采用了更为主流的lgG4骨架， 避免了ADCC和CDC效应 ， 从而保护了活化的CD4+和CD8+T细胞不被清除。这种设计有助于维持T细胞的长期存活和功能，同时在肿瘤微环境中产生更高浓度的干扰素γ（IFNγ），从而增强T细胞的肿瘤杀伤能力。

托沃瑞利单抗，作为组合中的抗CTLA-4部分，扮演着至关重要的角色。CTLA-4作为一种免疫检查点分子，在T细胞的激活过程中起到抑制作用。托沃瑞利单抗lgG1的抗体骨架设计，使其在与调节性T细胞(Treg细胞)表面的CTLA-4结合后， 触发抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)效应 ，杀伤抑制肿瘤免疫反应的Treg细胞从而提升抗瘤疗效 。此外，为了进一步提高疗效和安全性，托沃瑞利单抗的 Fc段经过了精心改构，降低了与FcRn的结合亲和力，从而将药物的半衰期缩短至一周， 这一改动在确保疗效的同时， 降低了因CTLA-4长时间抑制而可能引发的不良反应 。

艾托组合抗体的这两种单抗的组合，形成了一种强大的协同效应，在有效解除对T细胞激活的抑制，维持效应T细胞的活性和增殖的基础上，进一步杀伤Treg细胞，达到改善肿瘤微环境的效果，从而在肿瘤免疫循环中形成了一个正向的反馈循环。

总结来说， 艾托组合抗体基于其独特的双重作用机制，同时结合MabPair TM 技术平台的精确控制，实现了增效减毒的目标 。 这种创新的组合抗体为肿瘤免疫治疗提供了新的视角，也为患者带来了新的希望。随着临床研究的不断深入，艾托组合抗体已经在多种实体瘤中展现出了卓越的疗效和安全性。

在1期临床研究中艾托组合抗体旗开得胜，展现出了良好的安全性和耐受性。在 518 例历经传统治疗手段失败的晚期肿瘤患者中， 仅有 8.1%的患者 经历了3级及以上的免疫相关不良事件，凸显了艾托组合抗体在安全性方面的显著优势。

在复发或转移性宫颈癌患者，艾托组合抗体的关键II期注册研究成就斐然，二线系统治疗ORR达33.8%， 中位 PFS 达5.4 个月 。这一突破不仅为宫颈癌患者点燃了新的希望之光，基于这一数据，艾托组合抗体也递交上市申请。随后202/204研究再次证实，将艾托组合抗体前移至一线治疗同样可为患者带来显著临床获益，无论患者PD-L1 CPS状态如何，艾托组合抗体联合化疗±贝伐珠单抗治疗的ORR高达76%。

在 EGFR 突变的非小细胞肺癌(NSCLC)耐药患者群体的治疗中，艾托组合抗体同样展现了其显著的疗效， 中位 PFS 达到8.5个月 。而在肝癌一线治疗中， 艾托组合抗体 联合贝伐珠单抗方案取得 38.3%的缓解率 ，再次证明了其在提高患者临床获益方面的巨大潜力。

不难看出，艾托组合抗体当前在宫颈癌、非小细胞肺癌、肝癌等多种实体瘤中已展现的治疗潜力，无疑预示着其将成为肿瘤治疗领域的重要新选择。目前，艾托组合抗体相关的I-III期临床研究在更多瘤种中进行，除外上述三个瘤种，还包括肾癌、结直肠癌、鼻咽癌等，治疗策略包括其与化疗、靶向治疗、放疗等其他治疗手段的联合应用。相信随着这些研究的深入开展，艾托组合抗体将有望为更多的肿瘤患者提供创新优化方案，带来更佳的临床获益。