为什么髓系细胞衔接器有望解决“后PD-1时代”的痛点? | 江湖

研发客 · 公众号 · · 2024-09-25 05:00

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• 基于对“反向转化医学”和“肿瘤微环境生物学”的深刻洞见，泽安将研发方向瞄准髓系细胞衔接器；

• 在全球范围内，与泽安角逐同一细分赛道的公司仅有Dren Bio。诺华已通过与Dren Bio战略合作抢先布局；

• 成立2年多来，泽安持续获得头部资本支持，融资三轮，累计募资约5000万美元；

• 首个分子LTZ-301即将进入I期临床试验；

• 泽安期待与全球合作伙伴展开深度合作，早日实现科学突破带来的临床价值和商业潜力。

北京时间早上7:30，远在美国硅谷的泽安生物医药（LTZ Therapeutics，下称“泽安”或“公司”）创始人兼首席执行官李金泽博士（Robert Li）准时上线。自2022年初创立公司以来，他就开启了穿梭中美两地的“空中飞人”模式。这样的国际化布局和全球一体化开发战略整合了主要法规市场的比较优势，成为泽安在资本市场的明显加分项。

过去近3年，这家新锐企业每年完成一轮融资，累计募资约5000万美元。投资方包括龙磐投资、启明创投、险峰淇云、顺为资本、高瓴创投、泰格医药等知名机构。目前，泽安不仅在各种临床前测试系统中验证了其髓系细胞衔接器（Myeloid Engager）技术平台，而且已将首个品种LTZ-301推进到IND-enabling阶段。

李金泽拥有加拿大多伦多大学的免疫药理毒理学博士学位，并在罗氏制药完成博士后研究。

据研发客了解，目前全球与泽安同台竞技的公司仅有Dren Bio。“我们也一直在奋力奔跑，以确保自己的领先优势。”李金泽说。就在今年7月，诺华与Dren Bio达成战略合作，利用后者开发的靶向髓系细胞衔接器和吞噬平台发现和开发双抗疗法。合作涉及总金额高达30亿美元加阶梯式销售分成。随着诺华对这个小众赛道的布局曝光，髓系细胞衔接器开始进入行业关注的视野。

泽安诞生的背后

最近10年，免疫疗法跃居主流治疗手段之一，但局限性也很明显：一方面，在开发过程中，一系列新的免疫检查点抑制剂（ICI）虽取得惊艳的动物模型数据，却往往难以在人类免疫系统中重现，导致低位徘徊的临床转化率和成药性；另一方面，在临床实践中，成药的ICI（如PD-1抑制剂）普遍面临低应答、高耐药等挑战，尤其在治疗实体瘤方面。究其原因，临床相关性的不足和临床相关评估模型的缺乏是关键因素。

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那么，如何解决这些后PD-1时代的临床痛点？2022年，知名免疫学家、诺奖获得者James Allison教授在《科学》子刊发表社论指出：“鉴于大量正在进行的临床试验中的许多失败经历，我们需要采用‘反向转化方法’（Reverse Translational Approach），通过患者的纵向数据，了解肿瘤微环境中不断演进的免疫反应。”

泽安的诞生正是基于此前琳琅满目的ICI在开发和应用过程中积累的大量临床数据。据悉，李金泽带领团队，从临床相关性出发，以“反向转化医学”与“肿瘤微环境生物学”指导平台设计和产品开发，战略性地确定了泽安的研发方向——髓系细胞衔接器，目标是提高新一代免疫疗法的临床转化率和应答率。

为何选择髓系细胞

免疫治疗的效应细胞（Effector Cell）通常是某类免疫细胞，如T细胞、NK细胞、髓系细胞。泽安选择髓系细胞，是基于其独特优势：

其一，大量研究表明，在肿瘤微环境中，髓系细胞（特别是巨噬细胞）高度富集，为药物分子杀伤靶细胞（如肿瘤细胞）预备了海量“武器”。

其二，即使在末线患者的肿瘤微环境中，髓系细胞上“激动性受体”的表达依然充足、稳定，为药物分子“拿起”“武器”、消灭靶细胞提供了丰富的“抓手”。

其三，髓系细胞的富集度和受体充足度不仅跨瘤种，而且跨治疗领域。“无论热肿瘤还是冷肿瘤，在肿瘤微环境内，髓系细胞都比其他类型的免疫细胞充裕得多。另外，除了肿瘤，在自身免疫性疾病中，髓系细胞同样大量富集。”李金泽表示，“这就提供了坚实的临床生物学基础——髓系细胞可以作为一种非常有效的‘效应细胞’类型，广泛治疗肿瘤（尤其是对现有药物应答率较低的实体瘤）、自身免疫性疾病等一系列广谱适应症。”

为何选择“衔接器”

明确以髓系细胞为效应细胞之后，还要决定以何种药物形式调控髓系细胞。例如，髓系细胞衔接器与免疫检查点抑制剂CD47抗体都与巨噬细胞有关，但在作用机制上呈现不同特征——CD47抗体通过解除免疫抑制来恢复巨噬细胞的自然吞噬功能（松刹车），而髓系细胞衔接器则直接激活巨噬细胞等免疫细胞，并促进其对靶细胞的直接杀伤（踩油门）。

在多种药物形式中，泽安选择“衔接器”有其特殊考量。据李金泽介绍，泽安创始团队在大型跨国药企任职期间，都曾深度参与研发第一代免疫细胞衔接器（Immune Cell Engager，ICE）——T细胞衔接器（TCE），积累了“衔接器”类药物的丰富产业经验。目前，多款TCE已在欧美获批上市。另一类ICE——NK细胞衔接器（NKCE）也已进入II期临床。这为泽安的髓系细胞衔接器提供了可借鉴的范例。

另一方面，ICE的作用机制简单、直接，即“结合-激活-杀伤”三部曲——只要生理上存在足够数量的效应细胞，且表达足够的激动性受体，则效应细胞与靶细胞一结合就激活、一激活就杀伤。这有望大幅提升从动物模型到人体试验因“种属差异”导致的低临床转化率和低成药性，并改善传统药物形式调控复杂信号传导通路形成的低应答率，从而成为“后PD-1时代”临床痛点的有效解决方案之一。

“当然，许多疾病需要综合多种治疗手段来达到最佳效果。联合用药是提高疗效的重要策略之一。所以，我们希望髓系细胞衔接器能为患者带来有价值的临床应答，同时，还能与经临床验证的治疗方式产生联动和协同效应，真正意义上把肿瘤变成慢性疾病。”李金泽说。

明年迈入临床阶段

从临床相关信息出发，泽安设计了髓系细胞衔接器平台和分子，并尽可能用临床相关的药物评估体系（如3D类器官模型）进行筛选与评估。据介绍，泽安首个分子LTZ-301已在临床前研究中展示出显著的疗效优势，包括强大的杀伤效力和吞噬效率，超越效应细胞亚型的广谱性，跨靶点、泛癌种的普适基础，以及大幅降低的“效靶比”门槛；同时，具有良好的安全性。

在适应症的拓展潜力方面，由于LTZ-301靶向B细胞上特异性表达的抗原，该分子可以有效杀伤和清除B细胞，这赋予它双向复合型功能——既能治疗B细胞淋巴瘤，又能对抗由B细胞介导的自身免疫性疾病。泽安预计该候选药物明年初进入I期临床。

下一步，除了在临床上进一步验证技术平台、快速推进管线开发，泽安的另一重要战略是业务拓展。据悉，随着数据源源不断地生成、积累、核实、交叉验证，该公司正在全球范围内受到越来越多关注，尤其是跨国药企，并已开启与潜在合作伙伴的对话。公司对合作形式持开放态度，包括但不限于技术平台的战略合作、在研管线的授权许可、与其他分子的联合用药等。

如期而至的创业

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