1.
试验药物简介
普那布林是一个多靶点的
1.1
类新药，不仅作用于肿瘤血管，还可以通过激活
JNK
信息传导通道来诱导肿瘤细胞的凋亡，最新数据还证明普那布林的免疫增强机理，和免疫检查点抑制物（
checkpoint inhibitors
）合用在有免疫系统的动物模型
MC38
上有增效作用，而且增效有统计学意义。
本试验的适应症是
重度中性粒细胞减少症（乳腺癌）。
2.
试验目的
主要目的是评估采用多西他赛
+
普那布林对比多西他赛
+
培非格司亭治疗第
1
周期的重度中性粒细胞减少症持续时间。
次要目的是骨痛，中性粒细胞减少症发生率，感染发生率，发热性中性粒细胞减少症的发生率以及有其所致的住院发生率及持续时间。
3.
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：
III
期
设计类型：平行分组
随机化：
随机化
盲法：
双盲
试验范围：国际多中心试验
试验人数：总体
150
人，中国
80
人
4.
入选标准
1
签署知情同意书时年满
18
岁（男性或女性）
2 ECOG
体能状态为
0
或
1
3
少于
5
种既往化疗失败的晚期或转移性乳腺癌（注意，研究治疗可能是晚期或转移性癌症的首次化疗）；先前接受铂类药物治疗的晚期或转移性
NSCLC
患者，不耐受铂类药物治疗，或者有疾病进展，或者研究者认为可从多西他赛化疗中受益；激素难治性（雄激素非依赖性）转移性前列腺癌
4
需对癌症进行病理学确证
5
开始多西他赛化疗时，具备≥
1
种下述风险因素，需要根据
NCCN
指南（第
2
版，
2016
）预防中性粒细胞减少症的患者：既往化疗或放疗，肿瘤累及骨髓，研究药物首次给药前
4
周内接受了手术和
/
或存在开放性伤口，年龄
>65
岁并且接受了完整剂量强度的化疗
6
预期寿命≥
3
个月
7
在研究药物给药前
14
天内评估的如下实验室结果：在不依赖于输血或者生长因子支持下，血红蛋白≥
9 g/dL
，在不依赖于生长因子支持下，
ANC
≥
1.5
×
1000000000/L
，血清总胆红素≤
1.5
倍正常值上限（
ULN
），除非患者被诊断出吉尔伯特氏病，此时患者的直接胆红素≤
1.5
倍直接胆红素
ULN
，
AST
和
ALT
≤
2.5
×
ULN
（如果碱性磷酸酶
>2.5
×
ULN
，则为≤
1.5
×
ULN
），血清肌酐≤
1.5
×
ULN
8
基于中心实验室检查结果，凝血酶原时间（
PT
）和国际标准化比值（
INR
）≤
1.5
×
ULN
、活化部分凝血活酶时间（
PTT
）≤
1.5
×
ULN
9
有生育能力的女性受试者在筛选时妊娠试验呈阴性。有生育能力的女性定义为既往未接受子宫切除术或者有任何过去
12
个月内行经证据的性成熟女性。但是，对于闭经
12
个月或者
12
个月以上的女性，若闭经可能是由于既往化疗、抗雌激素治疗或卵巢抑制所致，将仍被视为有生育能力：有生育能力的女性（即，行经女性）必须备有研究药物首次给药前
24
小时内的尿液妊娠试验阴性记录（尿液妊娠试验阳性者将需通过血清检查进行确证）；研究入组的性活跃的有生育能力女性必须同意在研究过程中以及研究药物末次给药后
3
个月内采取两种形式的可接受避孕方法。有效的避孕措施包括（
a
）宫内节育器（
IUD
）加另一种屏障法；（
b
）接受至少
3
个月稳定剂量的激素避孕（例如：口服、注射、埋植、透皮）加另一种屏障法；
(c) 2
种屏障方法。有效的屏障法为男性或女性避孕套、子宫帽和杀精剂（含杀精化学物质的乳膏或凝胶）；或者（
d
）伴侣输精管切除；对于性活跃并且伴侣为绝经前妇女的男性患者：需同意在研究过程中以及研究药物末次给药后
3
个月内采取两种形式的避孕方法
5.
排除标准
1
存在髓性白血病、骨髓异常增生综合征或者伴随镰状细胞病的病史
2
研究药物首次给药前
4
周内接受过化疗
3
既往接受过多西他赛治疗，研究药物首次给药前
1
年以上的多西他赛辅助治疗除外
4
仅限
III
期：接受了≥
5
种细胞毒性化疗，以治疗晚期或转移性乳腺癌（辅助化疗将计为一种化疗，而任何激素或者生物、非偶联治疗
[
例如：曲妥珠单抗
]
将不计为一种治疗）
5
研究药物首次给药前
3
天内以及紫杉烷类药物治疗后
7
天内，正在使用强效细胞色素
P450 (CYP) 3A4
抑制剂，或者需要使用强效
CYP3A4
抑制剂
6
研究药物首次给药前
2
周内接受过试验用药物或者肿瘤疫苗；患者必须已从既往治疗的毒性中恢复，并且未发生
>1
级
CTCAE
（
v4.03
）的治疗后出现的不良事件
7
正在接受任何合并抗癌治疗
8
既往接受过骨髓或干细胞移植
9
研究药物首次给药前
72
小时内合并有活动性感染或者接受过全身性抗感染治疗
10
研究药物首次给药前
4
周内接受过放疗
11
研究药物首次给药前
4
周内使用过培非格司亭或非格司亭
12
存在任何严重或控制不佳的疾病，包括但不限于：控制不佳的糖尿病、持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定性心绞痛、控制不佳的心律失常、控制不佳的动脉血栓形成、有症状的肺栓塞，或者限制依从研究要求的精神疾病，或者根据研究者的判断妨碍患者接受研究治疗的任何其他状况
13
有以下显著心血管病史：在研究药物首次给药前
1
年内（少于
1
年长达
18
天的时间窗内）有心肌梗死或者缺血性心脏病的病史；控制不佳的心律失常；先天性
QT
间期延长史；心电图（
ECG
）结果与活动性缺血性心脏病相符；纽约心脏病协会
III
