澳门大学王瑞兵团队JACS：乏氧诱导的超分子自由基实现胞内聚合介导的肿瘤精准治疗

图1：肿瘤乏氧微环境中超分子自由基阴离子诱导的胞内聚合示意图。

近期， 澳门大学 王瑞兵 团队 提出了一种乏氧引发的超分子自由基体系，能够诱导胞内聚合反应，从而破坏肿瘤细胞的细胞骨架和细胞器的生理功能（图1）。该工作利用葫芦[7]脲（CB[7]）和苝二酰亚胺衍生物（PDI）形成2:1超分子主客体复合物，称为PDI+2CB[7]，该复合物可响应肿瘤乏氧和还原微环境，产生离域自由基阴离子。同时，CB[7]有效地增强了这些阴离子的结构稳定性，使PDI+2CB[7]复合物能够在肿瘤细胞内诱导甲基丙烯酸2-羟乙酯（HEMA）发生高效自由基聚合反应（图2）。该体系可选择性地在乏氧肿瘤细胞中发生聚合反应，引起严重的细胞毒性（图3），诱导ROS过表达和线粒体功能障碍，从而导致细胞凋亡和细胞周期阻滞（图4），改变肌动蛋白的有序分布，导致细胞骨架损伤（图5）。动物实验结果证明乏氧引发的细胞内聚合具有高效抗肿瘤作用（图6&图7）。 这项研究开发了一种胞内聚合诱导的抗肿瘤疗法，而非传统化疗药物治疗方式，具有高选择性和强效抗肿瘤作用。该工作以“Hypoxia-Initiated Supramolecular Free Radicals Induce Intracellular Polymerization for Precision Tumor Therapy”为题发表在《 J Am Chem Soc 》上（doi：org/10.1021/jacs.4c14847）。文章第一作者是澳门大学 博士生唐冕同学 ，共同通讯作者是课题组前成员 高成博士 （现任职于深圳大学医学院）。合作者包括清华大学的徐江飞教授和法国科学院的Bardelang教授。该研究得到国家自然科学基金委、澳门科技发展基金、澳门大学、以及太湖创新计划的支持。

图2: PDI+2CB[7]主客体复合物的形成和超分子自由基引发的聚合反应。

图3: 肿瘤细胞内聚合反应引发细胞毒性。

图4: 肿瘤细胞内聚合反应对细胞功能的影响。

图5: 肿瘤细胞内聚合反应对肌动蛋白细胞骨架的影响。

图6: 活体肿瘤细胞内选择性胞内聚合反应。

图7：活体胞内聚合反应对肿瘤的治疗作用。

本工作是该团队近期关于细胞内合成与组装相关研究的最新进展之一。尽管当前科研人员开发了各种抗肿瘤治疗的控制释放系统，但脱靶副作用仍然是一个持续的挑战。生物相容性物质的原位合成或聚合提供了一种更安全、更精确的替代治疗方法。因此，该团队提出了一种肿瘤内乏氧微环境引发的超分子自由基诱导的细胞内聚合反应，用于肿瘤的高效精准治疗。此外，该团队基于生物合成以及内源性生物刺激诱导胞内聚合或胞内超分子组装（ Adv. Mater. 2024 , 36, 2411906； Nature Commun. 2024 ,15,328; Matter , 2023 , 6, 3889; Adv. Mater. 2023 , 35, 2211626； Sci. Adv. 2022 , 8, eabn1805），并研究了细胞内的超分子作用诱导的细胞器自组装行为以及对细胞功能的影响（ CCS Chem. 2024 , 6, 1487； J. Am. Chem.Soc. 2020 , 142, 16523），为未来疾病的诊疗发展提供了一个新的思路。