肿瘤免疫治疗：PD-1、细胞疗法的继任者——TCE疗法

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2024年5月16日，美国FDA加速批准了安进的Imdelltra（tarlatamab-dlle），用于治疗铂类化疗期间或之后疾病进展的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成人患者。此次批准较先前公布的PDUFA日期（6月12日）提前了将近1个月时间。

根据安进公司的新闻稿，IMDELLTRA（tarlatamab-dlle）是 第一个和唯一一个用于治疗广泛期小细胞肺癌的 T 细胞衔接器（ T cell engager ， TCE ）疗法 ，也是 第一个和唯一一个靶向 DLL3 的双特异性 TCE 疗法 。

T细胞衔接器（TCE）疗法是一种新兴的肿瘤免疫疗法，能同时结合肿瘤相关抗原（TAA）和T细胞上CD3，将肿瘤细胞与抗肿瘤T细胞相连，以触发T细胞杀伤肿瘤。TCE疗法虽然是借助免疫细胞杀伤肿瘤，但并不属于细胞疗法，其结构通常是基于抗体或抗体片段。

TCE的作用机制：T细胞衔接器（TCE）是可以将T细胞与肿瘤细胞连接起来的治疗性蛋白质。大多数TCE具有三个结构域：一个结构域与T细胞受体的成分结合，另一个结构域与肿瘤相关抗原结合，第三个结构域提供额外的功能，如延长半衰期。图源：Curr Opin Oncol.

在肿瘤免疫治疗领域，TCE疗法有潜力成为细胞因子类药物、免疫检查点抑制剂和T细胞疗法的“替代者”。

目前市场上已有多款TCE疗法获批，适应症大多集中于血液瘤领域，针对实体瘤的TCE疗法研发难度较高。

TCE疗法治疗实体瘤最大的挑战是 治疗相关不良事件 ，这限制了给药剂量，从而限制了疗效。此类不良事件可能是靶向的，也可能是脱靶的。脱靶毒性是在没有靶细胞衔接的情况下无意的T细胞激活引起，这种情况可能是由于TCE分子的聚集，或通过TCE与其他细胞类型结合所介导，例如与抗原呈递细胞上的FcγR结合。Catumaxomab（卡妥索单抗）就是一个例子，由于脱靶毒性，其全身给药的效用有限，该药在2009年获批上市用于治疗恶性腹水，后因市场表现不佳而退市。通常这些脱靶毒性表现为细胞因子释放综合征（CRS），主要由于免疫系统突然广泛激活，可能导致危及生命的后果。

与治疗血液肿瘤的TCE相比，靶向实体瘤的TCE需要更高的外周暴露，才能在实体瘤组织内达到有效的浓度。较高的暴露水平更容易产生脱靶毒性，需要特别谨慎的工程化设计和剂量设计。

而靶向毒性与TCE的靶点特异性直接相关。尽管Immunocore开发的Kimmtrak（Tebentafusp）和安进开发的Imdelltra（tarlatamab-dlle）成功获批，但不可否认的是，虽然一些肿瘤相关抗原（TAA）非常适合作为TCE的靶点，但是还有许多其他TAA就不适合作为靶点，因为它们在正常组织上也表达。例如Tebentafusp能够识别极低表达水平的靶点，因此靶向组织毒性的情况并不少见。

当靶向介导的T细胞活化导致细胞因子反应过载时，就会出现靶向的CRS，不过与靶向组织毒性相比，这种影响通常是短暂的。

由于这些不良反应，我们可以看到，TCE疗法的获批往往伴随着 黑框警告 。包括此次新获批的Imdelltra（tarlatamab-dlle）。

不过，Imdelltra（tarlatamab-dlle）依然是小细胞肺癌领域的一个里程碑。根据美国癌症协会的数据，ES-SCLC（广泛期小细胞肺癌）的5年相对生存率仅有3%，未满足的治疗需求依然迫切。

FDA加速批准Imdelltra是基于2期DeLLphi-301临床试验的结果，该试验评估了Imdelltra在先前两线或多线治疗失败的SCLC患者中的疗效，以及每两周10mg给药（Q2W）方案。研究结果发现，10 mg Q2W剂量（N=99）的Imdelltra表现出40%的稳健客观缓解率（ORR）（95% CI：31，51），中位DoR为9.7个月（CI：2.7，20.7+）。中位总生存期（mOS）为14.3个月。

为了进一步释放TCE疗法在实体瘤中的潜力，同时提高安全性，一些公司正在开发 新一代条件激活型的 TCE 疗法 。这些分子被开发为 非活性前药形式 ，要么通过活性TCE的缓慢形成来控制激活时间，以对抗细胞因子释放综合征（CRS）的发生，例如Harpoon Therapeutics（已被默沙东收购）的TriTAC-XR平台；或者在空间上控制分子的激活，使TCE仅在肿瘤内激活，从而限制肿瘤外组织损伤。

BioAtla公司提出使用pH敏感的抗原结合抗体，这些抗体仅在微酸性的TME（肿瘤微环境）中结合其靶抗原。大多数其他方法在TCE分子设计中加入了蛋白水解切割位点，以利用TME中增强的蛋白水解活性来局部激活靶标和/或CD3结合，例如CytomX公司。

大多数条件激活型TCE分子在肿瘤内激活后，便会失去其前药的较长血清半衰期，这样就减少了活性药物离开肿瘤组织时对正常组织的意外靶向，例如Janux Therapeutics的掩蔽肽技术，还有Amunix（已被赛诺菲收购）利用长重复多肽在空间上控制分子激活。

还有公司采用另外的条件激活方法，例如Revitope Oncology设计的TCE分子分为两部分，只有当它们在肿瘤细胞上找到彼此时，才会形成活性TCE。Maverick Therapeutics（已被武田制药收购）也采取了类似的策略。一种血清半衰期较长的非活性前药在肿瘤微环境中分裂成为两部分，然后这两部分在靶细胞表面再重新结合，形成血清半衰期短的活性TCE分子。

条件激活型的TCE疗法 图源：Curr Opin Oncol.

在癌症治疗历史上，免疫治疗开创了一个新的时代，释放了免疫系统对癌细胞的作用。例如，免疫检查点抑制剂目前已成为特定肿瘤类型的标准治疗方案。然而，肿瘤已经进化到可以逃避和抑制免疫系统监视。因此，旨在克服肿瘤免疫逃逸的新型免疫疗法亦在不断开发中。TCE疗法正成为癌症治疗武器库的重要补充，也期待未来能有越来越多的免疫治疗方法有涌现，为患者带来更多治疗选择。

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