同为呼吸系统疾病，当单克隆抗体药物在哮喘领域大举攻略城池时，却在慢性阻塞性肺病（COPD）领域迟迟难以打开僵局。
日前，葛兰素史克（GSK）宣布IL-5单抗Nucala治疗COPD的III期MATINEE临床试验取得积极结果，可减轻COPD患者的病情恶化，有望成功扩展适应症。靶向于白细胞介素-4受体a亚基(IL-4Ra)、IL-5、IL-33和胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)为代表的单抗生物药渐成四强争霸之势。
多项研究表明，COPD患者的整个气道、肺实质和肺血管中都存在慢性炎症。包括1型细胞因子肿瘤坏死因子α(TNF-α)，2型细胞因子IL-4、IL-5、IL-13及其警报素IL-33、TSLP等都会参与COPD病理生理。
尽管一些临床前研究表明，TNF-α抑制剂可与糖皮质激素产生协同作用，控制气道重塑，并可降低糖皮质激素对炎症不敏感性，但TNF-α抑制剂单抗在COPD实际治疗中的临床疗效有限。
于是，COPD生物药研究开始转向2型炎症。支气管上皮细胞在暴露于有害环境（包括吸烟）后会产生IL-33、IL-25和TSLP等报警素细胞因子，这些细胞因子可导致幼稚T细胞分化为辅助性T细胞（Th）细胞，从而通过启动适应性免疫反应产生IL-5、IL-13和IL-4等2型炎症细胞因子。
许多研究表明，COPD患者痰中IL-5和IL-5R升高，并证明其是使用生物制剂治疗的潜在靶点。
阿斯利康的IL-5R单抗Fasenra和GSK的Nucala最早分别于2015年和2017年获美国FDA批准上市，都用于嗜酸性粒细胞表型重症哮喘附加维持治疗。二者都是通过阻断IL-5与IL-5R的相互作用，从而减少嗜酸性粒细胞成熟和存活，降低重度哮喘的气道炎症水平。
尽管阿斯利康和GSK都希望将药物适应症拓展至COPD，但在2018年双双遭遇失利。
两家公司折戟后并未放弃，在对试验数据分析后重新设计并开展了新的COPD临床研究。近日GSK的Nucala治疗COPD的III期MATINEE临床试验便取得积极结果。
虽然GSK并未在声明中提供具体数据，仅透露在对患者进行长达两年的跟踪后，与安慰剂相比，Nucala使中度或重度发作的年发生率“显著降低，且具有临床意义”。在安全性方面，Nucala在MATINEE中的不良事件与其已知情况一致。
MATINEE研究的进一步分析仍在继续，公司希望该研究为Nucala进入COPD领域争取新机。
今年7月，赛诺菲/再生元合作开发的IL-4Ra单抗Dupixent在全球率先获得欧洲药品管理局(EMA)批准用于治疗血液嗜酸性粒细胞（BEC）升高且未得到控制的COPD成人患者，从而摘得“首款COPD生物药”桂冠。Dupixent该适应症在美国上市申请也正在审查中。
Dupixent最早于2017年获FDA批准上市用于特应性皮炎治疗。该药可通过与IL-4和IL-13受体复合物共享的IL-4Rα亚单位特异性结合抑制IL-4和IL-13细胞因子诱导的炎性反应。
此前，Dupixent在两项对未控制的COPD且有2型炎症证据（即BEC≥300/μL）的成人患者III期临床试验（BOREAS和NOTUS）都报告了积极结果。
Dupixent可靶向IL-4和IL-13受体共有的亚基。相比之下，Nucala和Fasenra仅靶向IL-5或IL-5R。不过，Dupixent在COPD中的益处仅限于接受长效毒蕈碱拮抗剂（LAMA）、长效β2-激动剂（LABA）和吸入性皮质类固醇（ICS）三联疗法(或有ICS禁忌症)、有支气管炎症状且BEC≥300/μL的患者。
在Dupixent临床试验的设计中，嗜酸性粒细胞被认为是选择了最有可能从该药获益的2型免疫功能失调的COPD患者亚群。该药的成功进一步通过试验验证了IL-4和IL-13信号传导在COPD中的作用。
IL-33是一种警报素，可作为促炎内源性危险信号，由许多细胞和组织表达，包括支气管上皮、成纤维细胞、平滑肌、巨噬细胞和树突状细胞。IL-33的生物活性由其与ST2受体和IL1受体辅助蛋白的相互作用介导。
IL-33与其特异性受体ST2结合会刺激多种细胞因子的释放，其中最重要的是IL-5和IL-13，以及血管和气道平滑肌张力的介质。最近有研究表明，IL-33是驱动病毒感染和诱发AECOPD的关键细胞因子。此外，在COPD患者的血浆和支气管上皮中观察到IL-33的过度表达。
目前已有三种靶向IL-33/ST2单抗正处于COPD的Ⅲ期临床试验阶段：赛诺菲的itepekimab靶向IL-33，赛诺菲预测itepekimab和Dupixent在COPD适应症总年销售额峰值可超过50亿欧元（约合55.07亿美元）。
此外，阿斯利康的靶向IL-33单抗tozorakimab和罗氏的靶向于ST单抗astegolimab都正在进行治疗中度至重度COPD患者III期临床试验。
TSLP是一种上皮细胞衍生的细胞因子，由气道上皮细胞和基质细胞在炎症过程中产生。多项研究表明，其在气道疾病中的表达增加。此外，有证据表明，病毒感染时TSLP过量产生会导致AECOPD。
安进/阿斯利康合作开发的靶向于TSLP单抗Tezspire（tezepelumab）最早于2021年获得FDA批准用于严重哮喘治疗。Tezspire也是唯一一个没有表型或生物标志物限制的哮喘生物药。
今年4月，Tezspire治疗COPD的IIa期COURSE概念验证试验结果公布。与安慰剂相比，Tezspire可将中度至重度AECOPD平均年恶化率降低17%，统计学无意义。不过研究范围涵盖了各种嗜酸性粒细胞水平，与炎症驱动因素、肺气肿、慢性支气管炎和吸烟状况无关的患者。
值得注意的是，该试验在BEC≥150/μL的预设亚组患者中观察到了较大的降幅（37%）。亚组人群数据中，BEC≥300/μL的少数受试者降低降幅更大，达到46%。
阿斯利康/安进基于IIa期数据，正在积极开展Tezspire治疗COPD的III期研究。如果Tezspire在晚期试验中能够保持取得同样的结果，在适应人群方面都将会超越Dupixent。而且在给药频率上，Tezspire也比Dupixent更方便，Tezspire仅需每4周给药一次，而Dupixent需要2周给药一次。
有趣的是，除了IL-4Ra/IL-13单抗Dupixent、IL-33单抗itepekimab在COPD领域的布局外，赛诺菲开发的IL-13/TSLP纳米抗体目前正在进行治疗哮喘的II期临床试验，未来不排除进一步开发COPD适应症可能性。
COPD生物药的开发探索，主要是对已上市或者临床试验晚期产品（如已获批治疗嗜酸性粒细胞表型哮喘等疾病）进行COPD适应症扩展研究。
传统上认为，哮喘是以嗜酸性粒细胞为特征的疾病。尽管业内一直在讨论以嗜酸性粒细胞为特征的COPD亚型，但传统上COPD并不以嗜酸性粒细胞水平高为特征。因此，根据嗜酸性粒细胞治疗COPD患者是不少药物扩展适应症的思路。对于新开发项目来说，不确定因素往往更多。
虽然制药行业在COPD试验方面积累了丰富的经验，并且在多个临床开发项目中确定了COPD恶化的终点，但并没有根据嗜酸性粒细胞计数对COPD进行靶向治疗的行业和监管经验，临床上目前对COPD嗜酸性粒细胞表型的定义缺乏共识，给确定哪些患者可从生物药中获益带来了挑战。
不仅如此，早期COPD生物药的开发者往往既没有在COPD患者中进行概念验证研究，也没有进行正式的剂量选择研究；作用机制（MoA）和剂量选择仅依赖于从严重哮喘开发项目中获得的信息，增加了晚期临床试验风险。
从免疫/炎症通路来看，COPD生物药早期研究靶点主要是在细胞信号通路下游，如今正向上游延伸。如果成功，将会大大增加该领域生物药选择的机会。
近期多项随机对照临床试验（RCT）的结果表明，阻断单一细胞因子（如IL-5）或其主要靶点（即嗜酸性粒细胞上的IL-5Rα）可适度减少COPD的急性发作。相比之下，靶向IL-4和IL-13可显著改善肺功能并降低COPD的急性发作率。
TSLP和IL-33是上游上皮衍生的细胞因子，不仅靶向2型炎症高表达型，还可靶向2型炎症低表达型气道免疫反应。不过，目前有几项RCT正在评估靶向于TSLP、IL-33或其ST2受体对COPD患者的影响，最终的结果还需要等待观察。
总之，针对2型炎症炎症和上皮衍生的警报素（TSLP、IL-33、ST2受体）可能代表单抗药物精准医疗在治疗COPD亚组方面迈出的重要一步。
而以Dupixent为代表的成功，至少意味着COPD生物药的探索正在取得新的里程碑式进展。
尽管国内已有多家企业布局了IL-4Ra、IL-33、TSLP单抗，在COPD适应症的研究中，康诺亚的IL-4Ra单抗司普奇拜单抗进入到临床试验中晚期阶段（II/III期），其他竞争对手还处于早期阶段。CPOD赛道未来发展如何，值得期待。
来源：《医药经济报》第 73 期（总第 4628期）
编辑：张洁莹
