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药王之殇---生物类似药风云（上）

药融圈 · 公众号 · · 2024-06-05 08:30

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注：本文不构成任何投资意见和建议 ，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。

2002 年 12 月 31 日美国 FDA 批准修美乐（ Humira ）上市，在适应症以及专利方面的广泛布局， Humira 出世后销售额便一骑绝尘，其后便独占市场 20 年。迄今为止，有着约 2000 亿美元的历史总销售额。

图 1 ： Humira 历年销售额走势全览

2000 年雅培收购了 BASF 制药部门 knoll ，产品线包含了 BASF 和英国剑桥抗体技术公司合作使用噬菌体展示技术生成的第一个全人源化的 TNF-α 单抗药物 HD2E7--- 阿达木单抗（ Humira ）。

FDA 在批准 Humira 上市前于 1998 年已经批准了两款抗 TNF-α 抗体药物上市： REMICADE （活性成分 INFLIXIMAB ）和 ENBREL （ ETANERCEPT ），雅培业务重组将不被看好的 HD2E7 （即 Humira ）管线交予负责创新药业务的 AbbVie 。

谈到 Humira ，离不开其靶点 TNF-α 与噬菌体展示技术的造就（文末补充介绍：靶点以及 FDA 批准产品等）。

表 1 ： TNF-α 抑制剂

2021 年 10 月 FDA 批准第一款 Humira 可互换生物类似药 Cyltezo 来临，群雄逐鹿。 2023 年 1 月 FDA 批准安进研发的 Humira 生物类似药 Amjevita 进入美国市场，这将使生物类似药更容易取代 Humira ，火药味渐浓。

表 2 ： Cyltezo&Amjevita 产品信息

2023 年 1 月后美国阿达木单抗市场出现了繁荣。随着多种阿达木单抗生物类似药在全年上市，美国风湿病学、免疫学、皮肤病学和胃肠病学治疗领域有大量更新和更便宜的修美乐替代品。

药王的光环下使得 AbbVie 的 Humira 去年仅仅失去了 4% 的市场份额。 Humira 毕竟独占市场 20 年，有着近 2000 亿美元的历史总销售额， Humira 市场遭到友商蚕食，但绝非一日之功。生物仿制药并没有达到预期的效果，部分原因是专利丛林（ AbbVie 在美国为 Humira 提交了大约 250 项专利申请，其中 90% 是在 2002 年 Humira 批准后）。迄今为止已经先后有多种版本的类似药上市，在批准的 Humira 生物类似药中，只有勃林格殷格翰的 Cyltezo 被批准为可互换生物类似药。

表 3 ： FDA 批准的 Humira 类似物

FDA 是第一个在法律上定义可互换性的监管机构（ 2017 年 1 月）。可互换性是药剂师用类似药物代替药物的行为，无需医生同意或患者批准，因为可以确认这两种药物之间的重复交换不会对其安全性构成额外风险，也不会降低治疗的有效性。

为了让医生选择和开出最合适的治疗方法，监管机构必须制定指导方针，详细说明何时以及如何进行互换。自动替代不适用于生物制药产品，生物仿制药不是创新产品的相同副本，即使是微小的变化也可能影响临床结果。生物蛋白质具有高分子量和非常复杂的组成，当这些药物给予患者时，它们会产生不希望的免疫反应，由于不良反应非常罕见，因此仅凭免疫原性并不能转化为安全性。

AbbVie 在美国提交了 247 项与 Humira 相关的专利申请，其中 100 多项获得了批准。药王 Humira 在 AbbVie 手中凭借其专利诉讼等系列精心操作，将市场独占期从 2016 年巧妙地延长至 2023 年 1 月（ Humira 的主要专利于 2016 年到期后又延长了六年），在这期间销售额仍呈现强劲增长势头。不可否认，由于 Humira 生物仿制药的出现，其销售额出现明显负增长，预计市场侵蚀速度可能会进一步加剧，三星 Bioepis 的一份报告发现，生物仿制药在首次上市后的前 3 年平均获得 53% 的市场份额。

表 4 ：修乐美近几年销售额

从历史上看，美国大多数生物仿制药的上市折扣低于平均销售价格的 10% ，随后每年价格下降 10% 至 15% ，许多公司为其阿达木单抗生物仿制药选择了双重定价策略。

图 2 ：阿达木单抗定价图

在最新版的全球药物使用报告中 IQVIA 人类数据科学研究所预测，由于新的生物仿制药和仿制药的市场引入，到 2028 年底，原研药的损失将从 1110 亿美元增加到 1920 亿美元。

由于癌症患病率的增加和生物仿制药的成本效益，全球生物仿制药市场预计将从 2022 年的 251 亿美元激增至 2032 年的约 1.3 万亿美元，复合年增长率为 17.6% 。 2022 年，与其他疾病状态相比，肿瘤应用占据了最大的市场份额，约为 24.29% ，预计未来几年将保持领先地位并实现快速增长。

图 3 ：生物类似药市场（ center for biosimilars ）

据统计，美国与生物仿制药使用相关的成本节约有所增加，预计 2020 年至 2024 年期间节省的成本将达到 1040 亿美元，与 2015 年至 2019 年期间确认的 190 亿美元节省相比增加了 5 倍多。参考产品的价格每年下降 4% 至 20% ，生物仿制药成本每年下降 9% 至 22% 。

图 4 ：美国生物仿制药花费节省量化

生物仿制药的可用性增加了患者获得生物治疗的机会。

追溯历史， 2006 年欧洲推出了第一个生物仿制药 ---Omnitrope 生长激素，美国的生物仿制药市场还处于起步阶段。 2009 年启动了美国生物仿制药途径，当时美国国会制定了《生物制品价格竞争和创新法案》（该法律为所谓的生物仿制药（生物药物的仿制品）创造了一条 FDA 批准途径）， 2015 年才推出第一个生物仿制药 ---filgrastim-sndz (Zarxio®) 。

表 5 ： Omnitrope 和 Zarxio

截至 2024 年 5 月 FDA 批准的生物仿制药数量已增加到 50 种（ Humira 的第一个美国生物仿制药是安进的 Amjevita ，它是 FDA 批准的第 4 款生物类似药）。

图 5 ： FDA 批准的生物仿制药

生物药物含有从活生物体中衍生或提取的物质，这些物质通常是蛋白质。蛋白质的生物活性由其一级氨基酸序列和高阶结构决定。蛋白质的结构复杂性及其制造过程对环境条件的敏感性意味着批次之间一定程度的可变性（制造可变性），这是所有生物药物的典型特征。

目前，适用于化学仿制药的监管审批途径不适用于生物药。因为化药一旦确认与原研药（参比药）具有相同的分子结构，并证明生物等效性，就很有可能被批准为仿制药。生物仿制药的开发遵循一个渐进的方法（ tailoring-fitting-comparison-confirmation ）。生物仿制药的结果必须显示在参比产品的测试范围内，一旦质量属性的微小差异（如糖基化，某些与工艺相关的杂质）会对临床结果产生巨大影响。

图 6 ：生物仿制药的开发

由于引入生物仿制药对患者可及性和医疗保健系统的潜在影响， FDA 于 2009 年推出了批准生物仿制药的简化监管途径 351 （ k ）。

FDA 对一种新型生物药物的监管途径（ 351[a] 途径）涉及一个逐步的过程，目标是证明该分子在特定适应症和患者群体中的安全性和有效性。在初步分析表征分子结构和纯度之后，进行体外研究和动物试验，以确认该药物具有预期的生物学作用，并且在临床试验中对人体给药是安全的。人体初步研究旨在评估临床药理学（药代动力学 [PK] 和药效学 [PD] ）并确定适当的剂量。然后，必须在大型临床试验中确定生物制剂在每个拟议适应症中的安全性和有效性。

生物仿制药的 351 （ k ）监管途径的主要目标是确定生物仿制药与参比产品高度相似，没有临床意义的差异。开发计划的基础是评估生物仿制药的分析和物理化学特性，辅以临床药理学和靶向临床研究，以消除任何残留的不确定性。

图 7 ：研制新型生物制剂与生物仿制药所需的研究

351 （ a ）与 351 （ k ）开发过程差异见下表。

表

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