什么是免疫性血小板减少性紫癜（ITP）

免疫性血小板减少性紫癜（ITP） 是一种自身免疫性疾病，其特征是血小板计数降低、紫癜以及由抗血小板自身抗体引起的出血发作。ITP的诊断通常通过排除已知的血小板减少原因来确定。IgG自身抗体会使循环中的血小板被敏化，从而导致这些细胞被脾脏、肝脏或单核-巨噬细胞系统其他成分的抗原呈递细胞（巨噬细胞）加速清除。骨髓通过增加血小板生成来补偿血小板的破坏。ITP最常发生在健康的儿童和年轻人中，通常在病毒感染后几周内发病。

ITP通常可通过免疫抑制治疗加以控制。[1][2] 一种与ITP相同形式的自身免疫性血小板减少症还可能与慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、系统性红斑狼疮（SLE）、传染性单核细胞增多症以及其他细菌或病毒感染相关。某些药物也可能导致与ITP无异的免疫性血小板减少症。大多数儿童会在几周或几个月内自发缓解，极少需要进行脾切除。然而，年轻成人很少发生自发缓解，通常在确诊后最初几个月内需要进行脾切除。

国际ITP工作组（International Working Group on ITP）根据以下临床阶段定义ITP：[3]

1. 新诊断ITP ：诊断后前3个月内。

2. 持续性ITP ：3至12个月。

3. 慢性ITP ：超过12个月。

4. 难治性ITP ：脾切除术失败的情况。

   
   

   
   

病因学

免疫性血小板减少性紫癜（ITP）可与感染（如人类免疫缺陷病毒）、恶性肿瘤（如腺癌和淋巴瘤）、普通可变免疫缺陷（CVID）以及自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、自身免疫性肝炎和甲状腺疾病）相关。[4]

在这些疾病中，形成抗血小板抗体，导致血小板被破坏。此外，某些药物（如乙酰唑胺、阿司匹林、氨基水杨酸、卡马西平、头孢噻吩、地高辛、苯妥英、甲丙氨酯、甲基多巴、奎尼丁、利福平和磺胺二甲嘧啶）也可能引发自身免疫性血小板减少症。抗血小板自身抗体的产生被认为是ITP的一个病因。[5] 现代理论还提出了自我耐受机制失效的可能性。

流行病学

免疫性血小板减少性紫癜（ITP）可以分为急性和慢性两种类型。急性类型通常发生在儿童期，影响男女两性，并可能与病毒感染相关。大多数儿童（85%）的病程是良性的，不需要治疗，并且可在三个月内自行恢复。

慢性类型通常发生在20至50岁之间的成年人，女性患病率是男性的三倍，且通常不会由病毒感染引发。女性患病的较高比例可能与女性自身免疫性疾病的较高发病率有关。慢性ITP可能表现为持续几个月或几年的出血症状，此期间血小板计数通常接近正常。少于10%的儿童会发展为慢性ITP。

病理生理学

脾脏是自身抗体生成的重要部位。抗血小板IgG抗体在脾脏红髓中被滞留，同时在这里被敏化的血小板通过吞噬作用被清除。研究表明，与正常血小板8至9天的半衰期相比，标记放射性IgG的敏化血小板在数小时内就会被清除。[2]

与母体ITP不同，妊娠性血小板减少症很少使血小板计数低于70,000/μL，通常不会引发出血，其机制是稀释性而非消耗性。[3]

新生儿同种免疫性血小板减少症可能发生在缺乏血小板抗原PL a1的孕妇身上。这些孕妇可能在之前的妊娠中，由于携带PL a1阳性抗原的婴儿或输血而被致敏。该疾病还涉及其他血小板抗原。[6] ITP患者孕妇的胎儿丢失率、低出生体重率及早产率均较高。[3]

在药物诱导的ITP中，药物吸附到血小板细胞膜上，免疫系统产生针对药物-血小板复合物的抗体，从而导致敏化血小板被脾脏和肝脏中的吞噬细胞清除。经典途径激活的补体系统是血小板细胞损伤（血小板减少症）的另一种效应机制。[7]

儿童ITP常在病毒感染后几周内发生，这提示可能存在病毒与血小板抗原之间的交叉免疫、免疫复合物的吸收，或一种半抗原机制。

许多其他血小板抗原也是自身抗体的靶点，包括GPIIb/IIIa和GP V（在水痘后）。然而，它们在诊断测试中的确切作用最多只是推测性的。[3]

组织病理学

ITP的组织病理学通常可见骨髓中巨核细胞生成增多的现象。[8] 这一发现表明，血小板减少是继发于血小板破坏增加，而非血小板生成减少。1951年，Harrington及其同事首次证明，将ITP患者的血浆输注给健康受试者会引起血小板减少症。

病史与体格检查

患者可能有药物使用、病毒感染或接种疫苗的病史。

急性免疫性血小板减少性紫癜 通常表现为原本健康的儿童出现全身性紫癜，或者（较少见于成人）在轻微外伤后出现瘀斑，还可能伴有口腔出血性水疱、鼻出血、胃肠道出血、结膜出血及血尿等症状。更常见的情况是疾病起病缓慢，并发展为慢性。在成人中，严重出血的发生率可高达9.5%。[9]

慢性免疫性血小板减少性紫癜 可能以隐匿性起病为特征，但也可能突然转为急性。女性患者更为常见，表现为散在的瘀点、鼻出血、月经过多，以及间隔较长时间的出血发作。有时，这些临床表现可能是与HIV相关的疾病所致。

评估

实验室检查通常显示以下特征：

1. 血小板计数 ：持续三个月以上低于40×10⁹/L。

2. 血涂片 ：显示大血小板及微小的血小板碎片。

3. 骨髓检查 ：显示巨核细胞数量增加。

4. 血小板抗球蛋白试验（Coombs试验） ：检测患者血小板上固定的抗血小板抗体。然而，针对血小板糖蛋白IIb/IIIa、Ib/IX和Ia/IIa的抗体分析敏感性低，疗效有限。[3]

5. 间接检测 ：使用正常供体血小板检测血清中自由的抗血小板抗体，通常为抗糖蛋白IIb/IIIa抗体。

   
   

其他检测抗血小板抗体的手段 包括：

• 自体血小板激活淋巴细胞

• 血小板-抗体免疫复合物激活淋巴细胞

• 竞争性结合测定中血小板相关IgG的吞噬作用

• 放射性标记的Coombs抗球蛋白试验

• 荧光标记的Coombs抗球蛋白试验

• 酶联免疫吸附试验（ELISA）。

  
  

系统性红斑狼疮（SLE）的相关检测：

1. 抗核抗体（ANA） ：通过间接免疫荧光检测。大多数SLE患者ANA呈阳性。有研究表明，ITP患者发展为SLE的风险较高。[10] 一项研究显示，12.8%的SLE患者最初诊断为ITP。因此，对一种疾病的检测应考虑另一种可能性。

2. 自身抗体检测 ：包括抗双链DNA抗体（anti-dsDNA）、抗Smith抗体（anti-Smith）、可提取核抗原抗体（ENA）、抗心磷脂抗体（anti-cardiolipin）及抗β2糖蛋白I抗体（anti-beta2 GP-I）。高水平的anti-dsDNA和anti-Smith抗体提示SLE的可能性较大。

3. 补体（C3和C4）检测 、免疫球蛋白（IgM、IgG、IgA）、血清蛋白电泳以及冷球蛋白（如存在雷诺现象）。

4. 活检（狼疮带试验） ：显示IgG和C3/C4沿真皮-表皮交界处呈团块状分布。肾活检可能显示肾小球中免疫复合物沉积。

感染相关检测：

建议检测HIV和丙型肝炎病毒，因为这些是血小板减少症可治疗的原因。[3]

治疗/管理

ITP的管理包括几个目标和概念。[11][1][12] 这些包括以下内容：

• 目标是将血小板计数恢复到正常水平。

• 仅在急性出血或即将进行紧急手术时才需要积极治疗。如果没有显著出血且血小板计数 > 30,000 /dL，则可以暂时不进行输血。[3] 在最近的一项分析中，大约20%的儿童和10%的成人出现了严重出血。通常在血小板计数低于30,000 /dL时才会发生出血。血小板计数低于20,000 /dL时可能会出现皮肤和粘膜出血，低于10,000 /dL时通常会发生危及生命的出血（例如颅内出血）。建议给药一个血液分离单元；也可以给药4至6个联合血小板单位。

• 绝大多数儿童会自发恢复，无后遗症。严重病例的首选治疗是静脉免疫球蛋白（IV IgG）。给药剂量为400 mg/kg/d，持续5天。超过70%的患者在1到4天内会有反应，但只持续短时间；许多患者会有反应，可能需要重复治疗。

• 有活动性出血的患者（儿童和成人）需要使用类固醇来防止血小板进一步破坏（大约60%的患者在两周内有良好反应）。孕妇在妊娠初期使用类固醇有轻微的唇裂风险。[13] 孕期使用地塞米松会增加胎盘早剥以及胎膜早破的风险。

• 在经过1个月的类固醇治疗后仍未得到充分反应且有活动性出血的患者，可能需要在使用静脉免疫球蛋白提高血小板计数后进行脾切除。因此，脾切除是治疗成人ITP患者、持续性血小板减少症的首选治疗方法。建议患者在脾切除前进行COVID-19筛查。[13] 脾切除术的长期反应率可达70%以上；手术前至少15天应接种疫苗。

• 对于成人ITP患者，首选类固醇是泼尼松，每天1至2 mg/kg。七天治疗的反应率约为56%，具有较长的缓解期。[9] 不建议类固醇治疗超过6周。[13]

• 对爆发性ITP保留血浆分离术的使用。[14]

• 新生儿血小板减少症可以通过静脉免疫球蛋白治疗，以提高血小板计数。IV-IgG优于抗D免疫球蛋白，因为后者会增加严重溶血性输血反应的风险。[3]

• 在未经治疗的ITP新生儿中，由于分娩过程中转移的母体抗血小板抗体的代谢，血小板计数在三个月后会增加。

• 长春新碱（VCR）似乎是对脾切除无效的成人患者有价值的药物。然而，VCR可能引起神经病变，并且孕期禁用。[9]

• 止血药物，如氨甲环酸和ε-氨基己酸，在治疗ITP时并不被推荐。[3]

• 利妥昔单抗在ITP中的使用似乎仅限于二线治疗，可能作为联合疗法使用。[13] 尽管其反应率超过50%，但其使用存在潜在的困难。使用前需要检查肝炎面板，以防可能的乙型肝炎再激活。存在小概率的进展性多灶性白质脑病（PML）风险。在使用利妥昔单抗后，不能接种COVID疫苗，间隔6至12个月。若利妥昔单抗与地塞米松联合使用，可能会有20%的低丙种球蛋白血症风险（需要IV-IgG替代）。利妥昔单抗还可以穿过胎盘，导致新生儿B细胞耗竭。

• 抗RhD免疫球蛋白是一种针对Rh血型D抗原的免疫球蛋白。[15] 它抑制抗体包被的血小板的破坏。其适用范围仅限于Rh+有脾脏的患者。反应率约为70%，几乎所有患者都是完全反应（CR），其中26%的患者在六个月后仍有持续反应。[16] 孕妇使用抗RhD时，需要考虑新生儿黄疸和贫血的风险。[13]

• Fostamatinib是一种脾脏酪氨酸激酶抑制剂，可以减少抗体依赖性血小板吞噬。[5][17] 在12周治疗中，总体反应率为43%，其中18%的患者病情稳定。[13][18] 即使在接受过血小板生成素、利妥昔单抗或脾切除的失败治疗后，仍然可能出现反应。

• Efgartigimod和Rozanolixizumab是正在测试的化合物，既用于重症肌无力，也用于ITP。[5][19] 它们是靶向新生儿Fc受体（FcRn）的抗体片段，通过抑制IgG回收，减少其半衰期，使其降至正常或亚致病水平。研究人员发现，Efgartigimod的反应率为38%，Rozanolixizumab的反应率为50%。

• Sutimlimab是一种针对C1s的人源化单克隆抗体，是补体途径的抑制剂。[20] 在ITP中，它通过减少补体依赖性细胞毒性，减少血小板破坏。[5] 研究显示反应率为33%，许多反应在几天内发生，但其样本量较小。

• Rilzabrutinib是一种Bruton酪氨酸激酶抑制剂（BTKI），在ITP治疗中有效。[5][18] 它通过抑制Fc（gamma）信号转导，减少血小板吞噬和自体抗体生成。研究显示反应率约为40%到50%，毒性较小，反应时间约为一周。

• 硫唑嘌呤可能需要几个月的治疗才能对ITP产生作用。[9] 虽然认为孕期使用安全，但有报告显示早产率增加以及出生率降低。[13] 一般来说，在免疫抑制治疗完全停止后，需要等待六个月才可以接种疫苗，以恢复免疫力。

• 血小板生成素（Eltrombopag、Romiplostim和Avatrombopag）已在ITP中显示出超过80%的反应率。[13] 这些药物通过刺激JAK-STAT途径，促进巨核细胞增生和血小板生成。[5] 存在血栓的固有风险，若患者使用口服避孕药、具有抗磷脂抗体或其他促凝问题时，风险会显著增加。问题通常在使用一年内发生。在近期的临床试验中，患有ITP的儿童在使用Romiplostim治疗后，大约一半的患者在前六个月内显示出血小板的积极反应[21]。在治疗过程中获得的骨髓活检显示，网织红细胞沉积与血小板反应的积极性没有相关性。长期治疗时临床显著的纤维化发生的频率较低。韩国血液学会建议在类固醇治疗失败后使用血小板生成素（TPO），但在考虑脾切除之前使用。[9] 他们认为，手术的缺点超过了这一医疗管理方法的不足。

• 最近的意见似乎支持在治疗ITP时采用联合药物的方法。[18][21][22] 常见的治疗方案是联合使用类固醇、IV-IgG，并在患者出血时加用血小板。[3] 在重症难治性ITP患者中，联合使用美克复美或环孢素与血小板生成素及IV-IgG，显示出72%的反应率。研究表明，地塞米松、环孢素与低剂量利妥昔单抗联合使用的反应率为60%，通常伴有长期缓解（> 7个月）。与单独使用利妥昔单抗相比，利妥昔单抗与血小板生成素联合使用的疗效更好。联合治疗的总反应率（RR）约为79%，而单一治疗为71%。联合治疗的反应时间较短，但没有长期的优势。

  
  

鉴别诊断
在鉴别诊断中，应考虑由于血小板破坏增加和血小板生成减少所导致的不同类型血小板减少症。[1][23][24]

由于血小板破坏增加引起的血小板减少症包括：

免疫性血小板减少症

• 特发性血小板减少性紫癜
  

• 继发性自身免疫性血小板减少症
  

• 药物引起的免疫性血小板减少症
  

• 输血后紫癜（PTP）是与输血相关的反应，通常在输血后一周内发生。这是一种对血小板抗原的健忘性反应，导致原生血小板和输注的血小板被破坏。[25] 它常见于多产女性，由于对血小板抗原的异体免疫引起。[26] 治疗方法为静脉免疫球蛋白（IV-IgG）。
  

• 新生儿免疫性血小板减少症
  

• 病毒感染通常是血小板减少症的先兆。HIV相关疾病现在是血小板减少性紫癜的最常见原因，尤其是在20至50岁的男性中。检测HIV抗体是ITP评估的重要部分。[27][28] 齐多夫定可以有效提高HIV相关免疫性血小板减少性紫癜患者的血小板计数。数据还表明，COVID是导致血小板减少症的原因，71%的COVID引起的ITP发生在老年患者中，其中三分之二的患者有中度至重度感染。[3] 通常，血小板计数不会低于100,000 /dL，严重出血较少，整体预后被认为相对良好。顺便提一下，COVID-19疫苗被认为与引发和加重ITP相关。[29] C型肝炎可以导致显著的血小板减少症，经过抗病毒治疗可以恢复。[30][31]

消耗性血小板减少症

• 血栓性血小板减少性紫癜（TTP）：特别需要注意的是，尽管TTP和ITP被认为是不同的造血性疾病，但它们都是亚型自体免疫性疾病[30]。临床上有并发或继发性表现的例子。有时表型的区别可能较难，但在选择适当治疗（例如血浆交换、类固醇等）时，进行这种区分是必要的。
  

• 播散性血管内凝血（DIC）
  

• 溶血性尿毒症综合症（HUS）

  微血管性溶血性贫血，如TTP、DIC和HUS，能够表现为血小板减少症，因为血液流动受到干扰，红细胞被破坏，同时血小板被消耗。[32][33]

• 败血症通过多种机制引起血小板减少，例如补体激活、组蛋白释放和凝血激活。[34]

  
  脾功能亢进；隔离机制。

由于血小板生成减少引起的血小板减少症，俗称“最先减少，最后恢复”，血小板的生成和生存受多种因素的影响，有时会导致长期结果。[34]

• 药物、酒精、毒素和感染引起的骨髓抑制
  

• 再生障碍性贫血表现为全血细胞减少，通常是由于骨髓损伤引起的骨髓衰竭。[35]
  

• 白血病和其他骨髓癌症；患者可能在骨髓掩蔽图像中出现血小板减少症或伴有白细胞红细胞母细胞症。[36]
  

• 巨幼细胞性贫血和血小板减少症可能出现在维生素B12缺乏症中，尤其是该病可以模仿TTP。[37]
  

• 难治性贫血、前白血病和造血发育不良通常在骨髓检查中表现出细胞形态异常，且通常表现为谱系细胞减少症。[38]

  
  

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预后
急性免疫性血小板减少症（ITP）的预后良好，因为大多数患者会自发恢复。慢性ITP患者几乎总是需要治疗，且复发较为常见。大约20%的患者对一线类固醇治疗有完全反应，约60%的患者有部分反应。对未对脾切除术有反应的成人患者，通常使用长春新碱（Vincristine）。

并发症
ITP最严重的并发症是出血，尤其是罕见的脑出血，这可能会导致致命后果。

预防和患者教育
全科医生可以评估出血情况并提出管理建议，同时也可以转诊给专科医生（血液科医生）。由于ITP缺乏确诊的检测方法，因此诊断通常是排除可能的原因，换句话说，是排除诊断。[39] 向患者解释“假定”诊断的治疗可能是一项困难的任务，但如果患者在采取这些治疗措施后有所改善，这个过程会变得更加顺利。患者依从性是优先考虑的问题。

小贴士及其他问题

• 血小板减少症的定义是血小板计数低于150x10^9/L。直到血小板计数降至低于10x10^9/L时，才可能表现出症状。
  

• ITP可能是特发性的，尽管它通常与自身免疫相关。
  

• ITP也可以是系统性红斑狼疮（SLE）、HIV和药物（如奎宁）引起的继发性疾病。
  

• 所涉及的抗体不依赖于温度，且始终是针对特定血小板抗原的。
  

• 类固醇通过减少脾脏和肝脏中吞噬细胞对抗体包被血小板的吞噬作用来发挥作用。
  

• 脾切除术去除了自身抗体产生和吞噬的部位，在大多数患者中是成功的。
  

• 对于难治性患者，可以成功使用静脉免疫球蛋白（IV-IgG）。IgG通过阻断巨噬细胞上的Fc受体，减少血小板与自身抗体的结合。

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